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《ICH M7 致突变性杂质评估和控制》指南起源与发展
出自识林
《ICH M7 致突变性杂质评估和控制》指南起源与发展
2015-07-23 ICH, GMP-Compliance等
ICH M7指南时间表
ICH M7之前,已有指南对杂质的潜在遗传毒性评估描述了不同的方法,或者仅给出不准确的建议。
杂质研究相关指南列表
Q3A 原料药 1995 (step 4), R1 (2002), R2 (2006)
Q3B 制剂 1996 (step 4), R1 (2003), R2 (2006)
Q3C 残留溶剂 1997, R1-5 (2002, 2005, 2009, 2011)
ICH Q3A , Q3B 1996年定稿,对于临床研究期间的杂质控制不适用;对于能够产生强的药理活性或毒性的潜在杂质,即使修订稿中指出对于毒性非常强的杂质,鉴定限降低,可能需进行动物或细菌体外实验,考察是否具有强烈毒性包括遗传毒性。虽然提到降低到合理水平,但是没有提合理水平如何衡量以及如果降不到怎么处理;即未明确阐述遗传毒性杂质的研究和控制问题,未提出具体的研究原则、控制策略和限度要求。
Q3C ,有增补,比如四氢呋喃、三乙胺,但没有完整再版。
2013年2月ICH M7 草案,Step 2,征求意见至2013年4月
2014年6月ICH M7 定稿,进入Step 4,列出对原料药和制剂中可能的致突变性杂质的评估和控制建议,在其7.2.1部分指出“如果有充分的致癌数据,应该根据化合物特定风险评估计算AI(Acceptable intake,可接受摄入量)而非基于TTC(Threshold of Toxicological Concern,毒理学担忧阈值)确定AI”
2015年7月ICH M7 R1 附件草案进入Step 2b,意在补充已知致突变性/致癌杂质的可接受限度及各论,征求意见截止2016年1月31日 。计算了15个化合物的AI和PDE(Permissible Daily Exposure,每日最大允许暴露量) ,入选理由:或常见于药品生产或利于展示ICH M7中描述方法。每一计算均包括:选择进行AI或PDE计算研究的理由、相应化合物毒理学研究的出版物综合列表。
ICH M7 指南概述
应当提供支持和给出具体的杂质质量标准,至少应澄清以下几点:
对分子结构活性关系(structure activity relationships,SAR)的评估传达潜在致癌性信息,问题是应该在何种情形下采取何种方法来评估SAR?
有相似潜在危害的杂质有相似的化学性质(例如DNA-反应性)以及相似的化学反应机理。在计算其质控限度时,应当如何考虑和预测这些物质?
已上市药品以新剂型(例如组合产品)新上市时应在何种程度重新评估?
讨论上述问题并给出建议
讨论API、制剂和临床申请有关的变更
细致讨论生命周期管理下的控制策略
适用临床研究阶段的新原料药和制剂
PAS,原料药合成变更导致新杂质或已有杂质可接受标准提高
剂型、处方或生产工艺变化导致新德降解产物或已有降解产物可接受标准提高
适应症或剂量改变,显著影响可接受的癌症风险水平
ICH M7及相关指南目录
ICH M7 目录:引言、指导原则范围、总体原则、上市药品需要考虑的事项、原料药和制剂的杂质评估、风险评估因素(杂质分类)、风险表征(控制限度)、控制策略、文件注意事项、词汇表、参考文献、附录
ICH Q3A 目录:分类、报告和控制rationale、分析规程、批次杂质报告、质量标准杂质列示、杂质确证、术语、附录(附录2,计算举例;附录3,鉴定(identification)与界定(qualification)决策树)
ICH Q3B 目录:目标、背景、范围,降解产物的报告和控制rationale、分析规程、批次杂质报告、质量标准杂质列示、杂质确证、术语、附录(其中附录2,鉴定与界定报告示例;附录3,鉴定与界定决策树)