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【识林社区】优质问答集锦2
出自识林
2022-04-16
以下是识林社区中的部分优质问答:
1.【研发】请问强制降解试验、影响因素试验、强力试验之间到底有什么区别?
社区用户@用户9jd3:
【结论】
影响因素试验 (stress testing、affect factor testing)、强制降解试验(forced degradation testing)、强力试验、强力破坏试验等(stress testing)表述的是同一个概念,只是翻译和不同目的试验条件不同。
【依据】
上市前阶段药品的稳定性 研究包括:影响因素试验 、长期稳定性试验 、加速稳定性试验 。
“影响因素试验”是CDE发布的稳定性指南:化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则 2015年定稿中的表述方法,对应英文是为“stress testing”(2013年征求意见稿 中用词为“强制条件试验”,对应英文是“stress testing”),定义为“通过给予原料药 较为剧烈的试验条件,如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等,考察其在相应条件下的降解情况,以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产生的降解产物 ,并为包装材料 的选择提供参考信息。”
在2020版中国药典 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 中影响因素试验(2015版对应英文翻译为“Affecting factor testing”)定义为“在比加速试验更激烈的条件下进行,目的是探讨药物的固有稳定性,了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物 ,为制剂生产工艺、包装、贮存 条件和建立降解产物分析方法 提供科学依据。”包括高温试验、高湿试验、强光照射试验。
在ICH Q1A 新原料药 的制剂的稳定性试验中,对于“stress testing”(对应翻译为“强力试验”)的描述是:Stress testing of the drug substance can help identify the likely degradation products , which can in turn help establish the degradation pathways and the intrinsic stability of the molecule and validate the stability indicating power of the analytical procedures used. Stress testing is likely to be carried out on a single batch of the drug substance. It should include the effect of temperatures (in 10°C increments (e.g., 50°C, 60°C, etc.) above that for accelerated testing), humidity (e.g., 75% RH or greater) where appropriate, oxidation, and photolysis on the drug substance.(原料药的强力试验有助于确定可能的降解产物,而这些降解产物又可帮助了解降解途径和分子内在的稳定性,并论证使用的分析方法是否能反映产品的稳定性 。强力试验通常仅需对一批原料药 进行试验,它包括温度(高于加速试验温度 10℃,如 50℃、60℃等)、湿度(如 RH 75%或更大)、氧化、光照对原料药的影响。)
在 ICH Q1B 稳定性试验:新原料药和制剂的光稳定性试验中使用了“forced degradation testing”(对应翻译为“强制降解试验”)。强制降解试验是光稳定性试验的其中一部分,而光稳定性试验是强力试验(stress testing)的一部分。The purpose of forced degradation testing studies is to evaluate the overall photosensitivity of the material for method development purposes and/or degradation pathway elucidation.(强制降解试验研究的目的是评价原料药的总体光敏感性,用于方法开发及降解途径的阐明。)
在 ICH Q2(R1) 分析方法论证中提到了强力破坏试验条件,如:光,热,湿,酸碱水解及氧化情况。(stress conditions: light, heat, humidity, acid/base hydrolysis and oxidation.)
EMA、 WHO发布的稳定性指南中用词均为“stress testing”(对应翻译为“影响因素试验 ”、“破坏试验”等)。
影响因素试验是稳定性研究的一部分,包括高温、高湿、光照,必要时,还有氧化、还原、酸碱作用等,而强力试验、强力破坏试验等也是高温、高湿、光照、氧化、还原、酸碱破坏等,常用于有关物质的分析方法验证中,作为专属性验证的一部分。综上,基本能确定影响因素试验、强制降解试验和强力试验(强力破坏试验、强制条件试验……)是一类试验,只是翻译和不同目的试验条件不同。
社区用户@Seanx:
以下仅供参考:
强降解试验和影响因素试验,试验目的各有侧重。
强降解试验的目的是在正式稳定性研究前确定有关物质方法是否具有稳定性指示性,也是评估方法专属性时要做的,对主峰峰纯度及三维图谱有要求,国内国际做法基本相同。
影响因素试验更多是评估光、热、湿度等因素对药品的影响,比正式稳定性加速条件稍微剧烈一些,需考察各条件下不同放置时间多项质量指标变化情况,其目的是确定所选择包装及储存条件的合理性,国内新产品较关注。
Stress Testing可理解是对此类试验的统称,国外通常指强降解试验。
社区用户@大块头:
我认为是不一样的,在赞同以下“2022-02-18 09:08Seanx“的回复基础上,对“强制降解”的实验条件再做一点补充
ICH指南对强降解的实验条件写的很简单,对实际操作指导性有限,对此,任何同行感兴趣的话可以读一下下面文章,这在我见过的FDA注册审评中不止一次提到按照里面的要求做。url
在理解如Seanx所说的实验目的基础上,我在这篇文章收获的有两点:
——第一,强降解条件并不是固定的,因为每个物质的性质不同,所以强降解条件应是探索性地阶梯递增式;
——第二,基于上一点,强制降解实验是以降解质量百分比(文章中推荐5-20%)为实验条件剧烈程度的衡量标准。也就是说实验的目标是把药物降解一定程度,基本没降解的话不利于评估检测方法的稳定性指示性;降解太多的话出来的物质太复杂,无从评估。
而这两点,据我了解是“影响因素试验 ”不要求的,与试验目的吻合。
2. 【注册】NDA阶段申报资料里面的中间体控制策略只论述有质量标准的中间体吗?中间产品没有质量标准可以写入收据数据,阐述杂质演变传递过程吗?
识林研究人员:
【法规依据和解读】
——请问是指原料药还是指制剂的“中间体”“中间产品 ”?可先在识林主题词“中间产品 ”中明确这个概念;
个人的理解,在化学药品角度,通常“中间体”用于原料药工艺,后续还涉及到化学结构的改变,而“中间产品”用于制剂工艺,不涉及化学结构的改变;
——关于中间产品控制和杂质演变的资料撰写,主要参考的是最新CTD,见化学药品注册分类及申报资料要求 ,及国内现行的CDE官方翻译的ICH CTD的药学部分质量-M4Q(R1) 模块 2 的质量综述 模块 3:质量,主要相关内容原文如下:
3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制(名称,生产商) 关键步骤:对于为确保生产工艺受控在 3.2.S.2.2 中界定的关键步骤,应提供其中的 工艺参数控制范围、进行的检验及接受标准 (包括制定依据及试验数据)。中间体:应提供生产工艺中已分离中间体的质量控制信息。
3.2.S.3.2 杂质(名称,生产商) 应提供杂质相关信息。参考 ICH 指导原则:Q3A 、Q3C 、Q5C 、Q6A 和 Q6B
3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制(名称、剂型) 关键步骤:对于为确保生产工艺受控在 3.2.P.3.3 中界定的关键步骤,应提供其中的 工艺参数 控制范围、进行的检验及接受标准(包括制定依据及试验数据)。中间体:应提供生产工艺中已分离中间体的质量控制 标准。参考 ICH 指导原则:Q2A、Q2B、Q6A 和 Q6B
3.2.P.5.5 杂质分析(名称,剂型) 应提供杂质分析信息(如之前未在“3.2.S.3.2 杂质”中提供)。参考 ICH 指导原则:Q3B 、Q5C 、Q6A 和 Q6B
【相关文献或案例】
——在杂质传递的撰写方面,CDE分享的CTD模板恩替卡韦申报资料,是我印象中最佳的参考之一;
【思考与建议】
——首先,从上述法规上看,没标准的中间体或中间产品 要不要写,写在哪里,是没有明确具体的规定的,所以,这些都可以由企业自己决定;不过,可以看出,如果要写的话,完全没有“质量控制信息”和“质量控制标准”,可能会引起审评人员的疑问:如果不做任何质量控制(哪怕是目测),拿出中间体的意义何在?所以建议你可以先与工艺人员沟通,为什么要有这一步中间体的存在?即便是为了成本(中间体更纯,下一步收率更高),到底其实还是为了质量,对吧?
——杂质谱 的传递,可参考华海模板,是分布在S.2.3(从物料开始),S.2.4(在各步骤中间体之间的传递),S.3.2(最后在成品中汇总)的思路,环环相扣,步步传递,逻辑相当清晰。有些企业只是在S.3.2中列表简述,再加上一些传递的论述,这样就脱离了S.2.3和S.2.4中的物料与中间体质量标准。不过据我的经验,CDE老师也并未强求。
综上,希望能帮到你。
3. 【生产】小容量注射剂终端灭菌的热穿透该怎么做呢?
社区用户@至尊小宝:
1、首先,关于小容量安瓿瓶的热穿透实验 是否可以不做:
目前仅在《JBT 20001-2011》 注射剂灭菌器 6.7.4中提到 20ml以下免做热穿透,(可能认为20ml以下的装量热穿透应该很容易达到吧),其他法规中未见有明确规定做还是不做。我认为:做不做应基于对产品的风险评估决定,GMP指南中也给了充分的权限:验证的范围和程度,需要风险评估。
基于经验,从国内GMP检查的角度看,不做的话,一般会有缺陷的。(连探索、研究的精神和勇气都没有,嘻嘻~)
2、关于如何密封的问题:
关于灭菌相关国外法规就不提了(PDA、EN285等),国内目前看的比较多的《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究和验证指导原则》 ,里面有一段文字,如下:
热穿透的目的写的很清楚了,安瓿瓶做热穿透有过多的争议声音主要还是基于安瓿瓶如何放置探头、如何密封的问题,本人从事验证工作,接触过的有以下三种:
① 拿同规格或大一号规格的西林瓶(也有拿口服液瓶的)做模拟替代品,灌装相应的药液进行模拟;
② 将热穿透探头插入产品盘中间,与外壁接触夹紧;
③ 插入安瓿瓶(带药液)中,用锡箔纸封口;
——不管以上哪种,都需要具备研究的精神,要拿数据来证明替代品或替代方法的等价性即可。
曾经做过以上的实验:大家认为哪种更适合做模拟替代呢? 哪种方式和细节不科学呢?同规格大小的西林瓶和口服液瓶哪种密封更好呢? 细微的差异可能会导致热穿透失败哦~
PS:在实际验证过程中,热穿透不是完全由灭菌设备和制剂容量决定的,产品本生的热传导也很重要。普通的水溶液,稀溶液(小容量的),一般热穿透没有什么问题,如果是高分子材料,凝胶类产品,就不一定了。故,是否需要做热穿透,热穿透怎么模拟替代,还是要用数据说话!!!
4. 【质量】请问,在考虑杂质(也包括清洁验证)限度计算时,查询半数致死量LD50到哪里查啊?知道了LD50该如何计算PDE和杂质限度呢?
答案来自社区用户@RIch:
问题1:LD50哪里找:
推荐几个数据库:
1. Drugfuture
2. ChemlDplus
3. RTECS
或者使用文献搜索:使用化学名称,毒理实验等关键词。比如在知网中,进行关键词全文搜索:
问题2:知道了LD50怎么计算杂质限度:
1. NOEL=LD50*70kg/2000
2. PDE=NOEL*体重调整/F1*F2*F3*F4*F5
3. 限度=PDE/1000*剂量
具体的系数请查询 ICH Q3C
参考资料:
1. url
社区用户@tooth:
1,Azierta,一家国内企业会用到的欧洲安全性数据调研公司,给他们分子名称,他们会直接提供一份毒理报告,并计算PDE,价格在3000元左右。
2,url ,识林页面 ,有一些相关数据库的参考。
社区用户@zhaosc:
LD50可在在www.drugfuture.com中"化学物质毒性数据库"中查到, 找倒LD50后,可以计算NOEL(参考APIC原料药清洁验证指南公式),计算出NOEL后,可以计算出PDE(每日允许暴露量 )(参考ICH Q3C 中的公式),基本就是这种流程方式,谢谢。
社区专家@安稳定:
LD50计算NOEL值是不是来自清洁验证,不是来自杂质限度的制定。
倒是可以用TD50计算Acceptable Intakes (μg/day),从而计算出限度,使用的是线性外推机制。
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