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国际药用气雾剂联盟点评 FDA 最新指南
出自识林
2018-10-08
2018年9月13日-14日,由美国药学科学家协会中国讨论组(America Associate of Pharmaceutical Scientists China Discussion Group,AAPS CDG)和国际药用气雾剂联盟(International Pharmaceutical Aerosol Consortium on Regulation & Science, IPAC-RS)主办的“AAPS CDG 2018年年会暨国际药物质量研究前沿技术论坛”,在北京默沙东研发中心举行。大会云集了来自企业、高校、监管机构20多位专家学者,与会者来自CDE、中检院、中外企业和高校,170余人。
主讲人Robert Berger是IPAC-RS董事会成员,是默沙东研究实验室医疗器械开发总监,进行了题为《IPAC-RS对FDA MDI / DPI草案指南的评估和观点》的报告。【报告PPT请见此处】
IPAC-RS的使命是推进科学驱动的方法,以提高口腔吸入和鼻腔药品(Orally Inhaled and Nasal Drug Product, OINDP)的质量,使患者受益。IPAC-RS与多个监管机构和标准制定机构合作,包括:
- 美国FDA
- EMA
- 加拿大卫生部
- ISO
- 中国国家药品监管局
- 巴西国家卫生监督局
- 欧洲药典、美国药典
FDA二十年来对MDI和DPI监管变更
1998年,FDA发布了《定量吸入剂(MDI)和干粉吸入剂(DPI)的CMC文件要求指南》,当时将MDI和DPI归为药品(Drug Product)。MDI的特征包括:容器、阀门、驱动器、制剂、任何相关附件(例如,垫片)和保护性包装共同构成药品;DPI的特征包括:具有其所有部件的装置,包括任何保护性包装(例如,外包装)和制剂一起构成药品。
2002年根据2002年医疗器械用户收费和现代化法案(MDUFMA)的204部分,成立了FDA组合产品办公室(Office of combination Products, OCP)。
2013年颁布21 CFR 4部(组合产品的cGMP要求),并于2013年7月22日正式生效。
2017年1月FDA推出《组合产品cGMP要求》指南定稿。从此MDI和DPI被定义为组合产品,作为组合产品被监管。
2018年4月,FDA推出了新的MDI和DPI指南草案——《定量吸入器 (MDI)和干粉吸入器(DPI)关于产品质量考量的行业指南》。从FDA的角度看来,MDI和DPI是包括药物组分部分、装置组成部分和密闭容器系统的组合产品(Combination Products)。
IPAC-RS对新版指南的注解评论
IPAC-RS就这一版指南草案给出了自己的解读和意见,全文长达48页包含137条详细评论。
IPAC-RS十分支持新版指南在OINDP引入质量源于设计(QbD)、风险管理、参数容差区间测试(PTIT)和组合产品质量概念。为了更好的使患者、监管机构和行业受益,IPAC-RS建议FDA应对部分内容进行澄清和修订。
引入QbD和风险管理
IPAC-RS赞赏FDA将QbD和风险管理纳入指南草案。他们认为ICH Q8(R2)和ICH Q9中描述的QbD和风险管理适用于帮助申请人开发MDI和DPI。设计控制是美国cGMP法规要求,而QbD和风险管理是ICH指南中概述的方法。指南中通过表格和文本结合的形式详细描述了“典型”(Typical)规范和关键质量参数(CQA),能够对开发过程中进行哪些潜在检测、放行、稳定性相关研究进行示例。但是,输送系统和制剂构成的组合产品的种类有很多,描述检测、规范、CQA相关建议的文本应为“示例”而不是“典型”,通过示例说明是有帮助的,相较于“典型”可以减少申请人和审稿人将其误解为适用于所有MDI和DPI的可能。
指南中描述:
“下面的建议与MDIs和DPIs十分相关,它们遵循传统的发展方法,并基于FDA对这些产品的经验。巩固研发的信息可能是不同的,尽管申请人可能会表现出更好的知识和理解。例如,可以提出替代控制策略以确保产品质量。鼓励申请人在研发过程中与审查部门适当的讨论这些建议及其理由。”
其目的是鼓励申请人提供并证明替代控制策略,以增加对于产品质量的知识和理解,指南可以用更清晰的语言说明意图,例如“所有表格内容都是申请人应该考虑的内容,但如果有合理的科学理由,则不作为强制要求”。
另外,IPAC-RS建议将风险管理方法扩展到初期关键临床试验之后的设计变更中,以确定是否需要对变更进行体外或体内评估。这些考量不限制于制剂,还可应用于装置、雾化和患者间关系研究,以建立和维持商业化产品与研究阶段产品之间的联系。风险管理可以通过体外和/或体内研究来支持。将风险管理应用到设计、制剂或工艺的变更中,可以避免申请者进行不必要的临床研究。
监管一致
新指南应与法规、其他指南、相关标准和国际准则保持一致。虽然新版指南普遍接受已有的国际指南(例如ICH)、ISO和Usp标准、其他FDA指南,但仍然存在一些需要解决的不一致问题。FDA/Usp和EMA/欧洲药典之间仍然存在差异,例如,在DDU和APSD测试中使用的空气量。
此外,在某些方面,新指南给出的建议过于详细,对于cGMP和国际指南的潜在过度解释。
IPAC-RS还建议新指南中使用的术语应与其他相关指南相一致,并明确关键术语的理解,例如,在密闭容器系统和装置组成部分之间的区别、药物递送系统、“重金属”(heavy metals)不是ICH Q3D中的术语。整个新指南中使用的技术和统计术语应与共识、抽样时的术语一致,并明确界定含义,以帮助非统计人员的理解。
PTIT概念的应用
新版指南中提出了参数容差区间测试(parametric tolerance interval testing,PTIT)作为技术测试的替代统计方法,用于评估MDI或DPI产品批次的递送计量均匀性。虽然FDA已经说明了推荐PTIT的原因,但目前尚不清楚FDA如何确定90%至120%的TDD限值的90%覆盖率的适当性或临床相关性,因为已知之前FDA对87.5%覆盖率的定位时,临床变异性很大。对此,IPAC-RS要求进一步讨论置信度、覆盖率和限制,这些数值应该通过相关的临床和非临床数据来证明。
指南的应用和实施范围
新指南中明确表明该指南适用于NDA和ANDA的MDI和DPI,并鼓励用于产品上市后的生命管理周期中。在产品生命周期的不同阶段、NDA和ANDA之间,指南要求存在差异。IPAC-RS建议将模糊的建议明确,例如进一步明确可以豁免的案例。
新指南中提出了新的要求(例如温度循环,使用中的储存温度以及保质期或接近保质期的特低情形的性能检测),应提供适当的过度或实施期。
作者:识林-木兰
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