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无菌企业自检清单 — FDA检查员手册的168个问题
出自识林
无菌企业自检清单 — FDA检查员手册的168个问题
2018-07-10
美国FDA的行业指南被业界广泛学习,但其实FDA还有很多检查和合规相关的指南,识林已经进行完整收集,并翻译了部分关键指南。
其中CPGM是FDA指导检查员的工作手册(请查看FDA CPGM 药品检查索引列表 ,包括现行版本及中译,并且收集了历史版本),其中包含了对FDA检查员执行检查的细致考虑和要求,是企业知己知彼,学习提高的好资料。
以CPGM 7356.002A 无菌产品工艺检查(请登录识林查看中英文全文)为例,其中详细列出了FDA认为可能导致官方监管行动(Official Action Indicated, OAI)的缺陷实例(请注意以下内容并不包括所有情况):
1. 受到污物、污染菌、有毒化学品或其他药物化学品的污染;或存在明确的污染途径,包括不良的无菌操作方法、接触未清洁的设备、或空气污染等潜在的污染产品。
2. 未能保证每一个批次都符合标签注明的内容或者已经建立的标准,例如NDA , ANDA , USP 专著,以及该公司成品的标准。
3. 发运不符合已建立质量标准 的产品。
4. 对灭菌工艺关键步骤缺乏充分的验证,包括除菌过滤 工艺、成品的灭菌工艺、以及无菌工艺加工的产品,用于组件(制剂和/或其原材料,以及容器,密封件)的灭菌 工艺,或者接触无菌产品或该产品任何要素的灭菌设备表面的灭菌工艺。
5. 无菌处理操作缺乏充分的验证(培养基灌装)。
6. 当药品或其成分不符合规范时,特别是无菌测试失败、培养基灌装失败、重复出现的或严重的环境或人员监测结果达到或超过行动限时,未能适当开展和文字记录相关的调查。
7. 对于无菌操作的产品,在无菌产品或者无菌成分暴露在环境中时,设施和设备不能对其提供足够的保护。这包括因设计不当导致缺乏稳健性,也包括未能保持设备的无菌状态(例如,通过提供适当的隔离屏障和保证适当的灭菌频率)。
8. 未能提供一个稳健的洁净室消毒程序。包括未能提供足够详细的清洁程序,以保证清洁行为的可重复性,或者未能证明用于关键控制区域和关键生产设备的消毒剂的适用性和有效性。
9. WFI系统不能提供持续符合化学,微生物和内毒素标准的水。
10. 对于无菌操作的产品,人员行为不当,增加了产品污染的风险。
11. 未能对从事关键操作的人员进行充分的培训,例如无菌操作线的操作员,负责启动和核对灭菌工艺的操作员,以及从事已灌装注射类产品100%检查的操作员。
12. 对于注射类产品,没有100%的检查不溶性微粒和其他缺陷。
13. 在批记录 中没有包括与每一批产品生产和控制相关的完整信息,包括与辅助系统相关的环境和人员监测数据记录,并且保证质量部门在批准发运和放行一个批次之前,审核了这些记录。对于无菌操作的产品,批记录应对操作员在该生产线的关键区域(百级/ ISO 5)执行有目的的干预进行记录。操作员的干预应该尽可能减少,以排除和控制污染。
14. 使用不恰当的或者未经过验证的检测方法(无菌检测,内毒素检测)。
15. 缺少充分的环境监测项目,即该项目没有包括对所有生产班次的动态监测,或者没有建立适当的警戒限和行动限,以及在无菌操作的情况下,未涉及与无菌产品、容器和密封件接触的代表性的关键表面。
16. 对于无菌加工操作,缺乏充分的人员监控程序。例如,该程序没有包括操作者手套的日常监测和无菌服的定期监测;没有建立适当的限度或者没有要求在超出限度时进行调查或采取纠正措施。
此外,该指南还列出了检查员需要考虑的168个问题(见下图),提供了检查的思路和范围参考,需要注意的是,FDA可能为了考验检查员是不是认真读工作手册,将81和82这个编号用了两遍,而96和97没有用,因此总数还是168。
进一步了解该无菌检查指南和更多检查指南,请查看FDA CPGM 药品检查索引列表
编译:识林-枫
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