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ANDA的API 晶型可以与参照药品不同-NASONEX案例
出自识林
ANDA的API 晶型可以与参照药品不同-NASONEX案例
2015-09-18
申请美国的ANDA,如果晶型与参照药品不同,是可以按照ANDA途径进行申请的。本文以一个案例 - FDA否定了原研药公司的公民请愿,来说明美国FDA的观点。
本文关键词 : 气雾剂 一水合物 无水合物 晶型 药学等效
背景:
本案例中的参照药品是NASONEX气雾剂,1997年美国FDA获批,Merck(Merck Sharp & Dohme)为所有者;NASONEX(Mometasone Furoate,MF,糠酸莫米松)是鼻用气雾剂,用于治疗过敏性鼻炎,鼻塞等。NASONEX是糠酸莫米松一水合物的水悬液。糠酸莫米松可以一水合物和无水合物的形式存在,两者的晶型不同。
在2009年,Apotex公司递交了ANDA申请(No. 91-161),Teva后来也递交了ANDA(No. 205149),目前两个仿制药申请人仍在与Merck专利诉讼中,ANDA申请人挑战的专利No. 6,127,353是关于MF一水合物的结构、晶型专利。橙皮书显示的No. 6,127,353专利在2017年10月3日失效。
美国FDA在2015年9月18日发布了
糠酸莫米松一水合物的BE指南草案 。
案例:
Merck公司在2012年向FDA递交公民请愿,要求美国FDA:
1. 请勿批准MF无水合物的 ANDA鼻用产品(以NASONEX为参照药品);Merck认为这个产品的ANDA途径是不恰当的。
2. 请勿判定MF无水合物的鼻用产品与NASONEX 治疗等效;Merck认为这没有基于药学等效的基本要求。
FDA否定了这个请愿。
FDA的理由:
FDA否认的回复信 的第I.B. 节讲述了ANDA批准的法规框架。
关于活性成分的相同性,FD&CA 505(j)(2)(A)(ii)(I) 规定,单活性成分的药品,ANDA的活性成分必须与参照药品相同(same)。法规条款 21 CFR 314.92(a)(1) 表述的词汇是“identical in active ingredients”。
关于生物等效性 ,FDA会判定能否满足建立生物等效性的要求。FD&CA 505(j)(8)(B)(i) 给出了判断等效的标准;对于局部作用或非系统吸收的药物,FD&CA 505(j)(8)(C)规定:如果有备选方法可用于检测候选药和参照药的显著差别,FDA可以建立备选的、科学有效的方法。
法律、法规给了FDA足够的灵活性;FDA 会基于ANDA申请的内容,基于科学地判定能否充分说明仿制药的活性成分与RLD相同、是否生物等效。FDA对科学的判定,是得到美国法院支持的。
FDA否认的回复信的第II 节逐条列出了FDA否定这个请愿的原因:
A. 以NASONEX为参照药品,来审评MF无水化合物的ANDA药品是合适的。
1. 候选药的晶型与参照药品不同,可以按照ANDA途径申请
FDA不认为MF的无水化合物和一水化合物是不同的活性成分。晶型不同的活性成分,化学结构是没有差别的,只是内部固态结构的不同。所以,FDA不认为不同晶型的原料药是FD&CA所述的ANDA批准意义上的不同活性成分。FDA在对1992年ANDA定稿法规的起草说明中(57 FR at 17958-59, 17950-18001 the final ANDA rules [pdf] ;74 FR 2854, 2849 - 2862 Requirements for Submission of Bioequivalence Data [pdf] )对活性成分“相同性”,未要求相同的物理、化学特征或固态。
这些年,FDA批准了很多原料药晶型与参照药品不同的ANDA产品,例如:华法林钠、法莫替丁、雷尼替丁。
FDA也批准了原料药的溶剂化物或水合物不同的ANDA产品,例如,盐酸特拉唑嗪,氨苄西林,头孢羟氨苄 。HYTRIN (盐酸特拉唑嗪),原研Abbott的是二水合物,Geneva Pharma的是无水物。
在2006年,FDA批准了一个皮质类固醇药(Fluticasone propionate)的鼻用悬液的仿制药,其晶型与参照药品Flonase不同。
当ANDA申请人拟定使用与参照药品不同的晶型时,FDA将评估在ANDA中递交的研究。FDA会判定这些物理属性上的不同是否会导致产品性能的不同,从而导致两个制剂不等效或者质量不可接受。在FDA的多晶型指南中,表述了:使用与参照药品晶型不同的原料药,不会妨碍有生物等效和稳定性的ANDA获批,仿制药中的原料药不需要与参照药品的晶型相同。
2. 2003年的鼻用气雾剂、喷雾剂BA/BE指南草案
该指南草案Bioavailability and bioequivalence studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for local Action 建议悬浮液ANDA制剂,应提供粒度分布、颗粒形态、大小、聚合体数量、溶剂化物或水合物方面,与参考药品比较的研究。指南这么表述,是为了提醒这些性质的不同可能会影响生物利用度,和生物等效性。如果证明了生物等效并满足其它要求,这些属性并不能妨碍ANDA获批。
2007年的多晶型指南 ANDAs: Pharmaceutical Solid Polymorphism Chemistry, Manufacturing, and Controls Information ,表述了:原料药多晶型的不同,不会妨碍ANDA的获批。
3. 目前鼻用悬浮液的体内体外检测方法是充分的
对于鼻用悬浮液的ANDA,FDA建议与参照药品非活性成分定性和定量相同(Q1 and Q2 sameness),并且,关于生物等效性,FDA建议了能充分检测候选药和参照药区别的体内和体外方法。这些建议能够科学合理、充分地证明产品的生物等效性。2003年的鼻用气雾剂、喷雾剂BA/BE指南 建议了(1)体外试验;(2)系统暴露量;(3)临床终点。FDA建议ANDA申请人进行临床终点和药代动力学试验来证明生物等效性,结合制剂可比性和容器密闭系统,来证明生物等效性。
Nasal Spray and Inhalation Solution, Suspension, and Spray Drug Products Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation 指南也提供了鼻用喷雾剂、悬浮液的CMC要求,包括制剂成分、粒度分布 、容器 密闭系统、稳定性 。
4. MF无水合物和一水合物的不同
在Merck的公民请愿中,认为鼻用悬浮液MF无水合物和一水合物的不同,可能会导致制剂重量、结晶结构、水溶性的不同。
虽然晶型不同,FDA认为:对于ANDA获批来说,两者是相同的活性成分。
对于制剂重量,MF无水和一水化合物,有2%的分子量差别,可以通过含量调整一致。
对于粒径,将会要求ANDA申请人充分控制粒度分布。
对于水溶性,将会检测水溶性差异的影响。
FDA会在ANDA的审评过程中,评估这些差异的影响。FDA只会批准能满足批准要求的ANDA。
5. MF无水化合物转变为MF一水化合物
在Merck的公民请愿中,认为在鼻用水悬液中的MF无水化合物可能转变为一水化合物。
如果使用的方法,生产、过程、包装的控制不能充分保证和维持ANDA的鉴别、规格。质量、纯度,FDA不会批准ANDA的。法规没有要求ANDA申请人使用与参照药品相同的生产工艺。多晶型指南 表述了“晶型转变不是严重问题,只要转变的发生是一致的,并且生产工艺经过验证、产品的BA/BE得到证明。”
B. MF无水合物和一水合物的不同,不妨碍其药学等效、治疗等效
FDA 在橙皮书 表述了“无水合物和水合物分子,不同晶型的分子,都被认为是药学等效的。”所以拟定的MF无水合物鼻用悬浮液制剂,只要剂型、给药途径、规格和浓度与参照药品相同,就会被认为是药学等效。
FDA认定产品治疗等效的标准是:(1)被证明了安全有效;(2)药学等效,包括(a)等量的活性成分、剂型和给药途径相同;(b)符合药典或其它适用要求;(3)生物等效;(4)恰当的标签;(5)符合cGMP。FDA认定为治疗等效的,在强制替换时,能产生与参照药品相同的临床疗效和安全性。
综上所述,MF无水合物和一水合物的不同,不能妨碍其被考虑药学等效和治疗等效。
参考资料:
FDA CDER to Merck Petition Denial 2012-12-07
编辑:识林-榕 识林-榛
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