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FDA 两篇有关新药申请中生物利用度和食物影响研究的指南
出自识林
FDA 两篇有关新药申请中生物利用度和食物影响研究的指南
2019-03-07
美国FDA在2月25日发布了两篇新的指南草案,《NDA或IND的体内生物利用度(BA)研究一般考虑》和《IND和NDA中评估食物对药物的影响 — 临床药理学考虑》。两份草案涉及了人体对药物的吸收问题,以及食物对药物疗效的影响。
FDA局长Scott Gottlieb表示,“准确的药品配方有很多因素,可以使药物以最有效的方式在体内释放,从而实现临床效果。除了药品本身的构成外,药物的体内吸收还受人体自身生理学变化的影响。例如,是否在吃药的同时吃饭,甚至吃了什么类型的食物,这些都会影响药物的疗效和安全性。”
一些读者可能会对这两份指南的历史版本感到困惑,确实如此。追溯到2003年,原始指南《口服制剂生物利用度和生物等效性(BE)研究一般考虑》适用于所有申请(NDA和ANDA)的BA和BE研究,然后FDA决定对仿制药和新药应该有单独的指南,所以他们撤销了原始指南中的“一般考虑”部分,但留下了“食物效应”部分。然后于2013年发布了针对仿制药的《以药代动力学为终点评价指标的ANDA生物等效性研究指南》,涵盖了 ANDA 的空腹和进食研究。2014年针对NDA和IND发布了指南草案《NDA和IND中BA和BE研究一般考虑》,草案中声明当14年的草案定稿时,将取代2003年的指南。但是等待了5年后,19年发布的仍是草案,并且文中明确说明14年的草案依旧有效。具体版本历史请见下图:识林指南版本列表
所以,如果是为ANDA做BE研究,请参阅生物等效性研究指南,如果是为NDA做BE或BA研究,请参阅这次新发布生物利用度研究的一般考虑指南和食物效应指南。
FDA 经过近10年的时间将关于BE、BA和食物效应的指南区分为ANDA指南和NDA指南。只能说这很符合政府行动作风,借用识林资深作家识林-Pepper的一句话,“政府从未因行动过快而受过指责。”
NDA和IND中生物利用度(BA)研究
长达27页的指南草案推荐了如何操作才能满足法规中BA要求的做法,此外还提供了IND申请期间,该如何设计相关BA研究。BA研究涉及身体对活性成分的吸收速度和程度,以及有多少活性成分可以到达作用部位,数据可以说明整体的安全性和有效性。
该草案内容分成多个部分,涵盖了研究设计的考虑、多种剂型的BA评估、体内方法提供的额外信息、以及专题和3个附录。
此外,该指南还概述了具体剂型评估BA的方法,包括溶液(及其它溶解型制剂)、胶囊、片剂(包括常规、含片、咀嚼片、口腔崩解片和舌下片)、悬浮液和释放改良型产品。
专题包括对映体与外消旋体的讨论、活性成分为多个化合物的复杂制剂、半衰期长的药品、用于局部作用的口服药品、联合用药和协同作用、内源性物质、窄治疗窗药物,并描述了酒精类物质对释放改良型药品的影响。
IND和NDA中评估食物效应(FE)对药物的影响
FE指南草案建议了应该何时进行FE对药物影响的研究、如何设计研究方案、数据分析、以及标签等方面该如何考虑等。
药代动力学研究中评估食物对药物的全身吸收的影响有助于确定:
1.)食物是否影响,以及在何种程度上影响药物的全身暴露量;
2.)食物对药物全身暴露量变异性的影响;
3.)不同脂肪或热量食物的影响。
如果FE研究表明食物对药物的临床PK没有显著影响,则申请人可以在不考虑食物的情况下进行关键性试验,标签上可以说用药时是否可以进食。
当然还存在其它情况,例如,药物的临床药理学特征表明药物仅在禁食条件下给药,或需要在用餐时给药以减轻不良作用,另外,膳食类型可能对药物PK存在影响。
无论是哪种情况,FDA希望申请人能在药物开发的早期就进行研究,尽早识别FE对药物吸收的影响。
草案中明确提出,“申请人应进行初步研究,以评估高脂肪膳食对药物全身暴露量的影响。为了保证受试群体的安全,申请人应仔细选择FE评估的药品剂量,说明食物对药物暴露的任何潜在重大影响,可能增加不良事件的数量或严重程度。”
相较上一版,2002年发布的FE指南,19年的版本强调了开展食物对药物吸收影响研究开展的时间,及早期研究的设计考虑。另外新版草案中明确了FE研究豁免的相关内容。80%以上的BSC I类速释药物不受高脂食物的影响。对于BSC I类速释且具有高生物利用度的药物,FDA可以考虑豁免FE研究。草案提到,对于部分新版草案没有涉及的内容,仍然需要参考2002版的指南,2002版指南仍然有效。
作者:识林-木兰
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参考资料
[1] Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs — Clinical Pharmacology Considerations Guidance for Industry.
[2] Bioavailability Studies Submitted in NDAs or INDs — General Considerations Guidance for Industry.
[3] FDA Drafts 2 New Guidances on Effects of Food on Drugs, Bioavailability Studies. RAPS.
[4] FDA In Brief: To improve drug safety and effectiveness, FDA issues new guidelines on evaluating the absorption of drugs in the body, including the effect of eating certain foods on drug efficacy. FDA.
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