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PICS 生物技术制品检查备忘录更新
出自识林
2021-01-21
国际药品认证合作组织(PIC/S)于 1 月 19 日连发四篇检查相关备忘录更新,包括:
此次修订主要是更新了对 PIC/S GMP 指南 PE 009-14 的交叉引用。
今天我们重点来看看《PI 024-3 生物技术制品检查备忘录》,起草该备忘录的目的是促进对 GMP 检查的有效计划和执行,目标是提供协调(生物技术和生物制品) GMP 检查的工具,以确保此类检查的质量。备忘录可以让检查员能够最佳地利用检查时间,并对 GMP 合规情况做出最佳评估。对于企业来说,对照检查备忘录清单进行自查是很好的学习和提升自身合规性的过程。
该备忘录适用于人用生物技术产品和经典生物制品,但也可以用于基因治疗和细胞治疗产品,包括用于临床试验的产品。PIC/S 指出,备忘录应视为检查期间需检查的区域的非详尽清单。
PIC/S 指出,其备忘录中通常使用“细胞库(cell bank)”而不是“种子批(seed lot)”一词。备忘录涵盖工作细胞库和主细胞库,包括对于主细胞库的原细胞(前细胞库,pre-master cell bank)的可追溯性。
具体生物技术检查问题清单如下:
5.2 一般性主题
1.
| 操作领域/项目通用生物技术GMP
| 注释
| 关键问题
| 支持文件
|
1.1
| 人员
| 预防交叉污染
|
| GMP附录2:4
|
避免由同一人同时处理灭活产品和非灭活产品的程序
| 工作人员是否从非灭活产品区域进入到灭活产品区域
| GMP附录2:4
|
资质确认
|
- 是否定期且考虑到(BCG)感染风险进行了医学检查/X射线检查
| GMP附录2:3 & 4
GMP第II部分:3.1
|
卫生概念
|
| GMP附录2:4
GMP第II部分:3.2
|
1.2
| 房间和环境
| 要问的问题(非必须)
|
- 负压区或用于对病原体进行无菌处理的安全柜是否被正压无菌区包围
|
|
环境控制
|
| GMP附录2:5
GMP第II部分 18.15
GMP附录2:19到25
|
交叉污染
|
| GMP附录2:5到8
|
1.3
| 设备
| 防止交叉污染
|
- 设备是否离开房间进行清洁。如果是,是否事先消毒并验证消毒效果
| GMP附录2: 5 到 18
GMP第II部分: 5
|
防止非灭活产品污染灭活产品
|
|
|
1.4
| 工艺
| 原液的批次定义
|
|
|
贮存条件
|
| GMP第I部分:5.41;
GMP第II部分:7.4
|
混批策略
|
- 是否存在混批策略(中间体和原液),是否符合注册细节
| GMP第II部分:8.4
|
收率
|
| GMP第I部分:4.17;
GMP第II部分:8.14
|
工艺参数
|
- 是否涵盖所有工艺参数(例如,pH、温度、时间、流速)
| GMP附录2:67
GMP第II部分:8.3
|
缓冲液制备
|
| GMP第II部分:18:13
|
水
|
| GMP第II部分:4.3
制药用水指南说明
|
气体
|
|
|
废物处理
|
|
|
1.5
| 性能
| 日常趋势
|
| GMP第II部分: 8.30
GMP第I部分:1.4
|
6. 具体操作主题
1.
| 操作领域/项目细胞库和细胞贮存
| 注释
| 关键问题
| 支持文件
|
1.1
| 主细胞库和/或工作细胞库的生产
| 阶段间活动
|
| GMP附录2:41
|
区域和生产线清场
|
| ICH Q5D 2.2.2
|
容器、器皿
|
| GMP附录2:13
|
培养基
|
|
|
前细胞库
|
|
|
监控
|
|
|
过程控制
|
|
|
每个容器的成分均一:分装条件
|
| ICH Q5D 2.2.2
|
冷冻和贮存■
|
| GMP附录2:45
|
冷冻前后的确认 (表征■,检测■)
|
| GMP附录2:42和43
|
待检
|
|
|
1.2
| 主细胞库和工作细胞库的维护
| 授权人员的进出
|
| GMP第II部分:18.20
|
贮存和贮存条件
|
- 混淆风险(用于商业生产的专用罐,储罐布置图和标识)
| GMP 附录2: 43-47;
GMP第II部分:18.20, 18.21
ICH Q5D
|
灾难性事件预防
|
| GMP附录2:46
|
小瓶使用记录
|
| GMP第II部分:18.22
|
定期监测
|
| GMP第II部分:18.23
|
2
| 操作领域/项目发酵工艺
| 注释
| 关键问题
| 支持文件
|
2.1
| 设施和设备
| 所生产产品的规格
系统
清洁和消毒程序
控制
|
- 在灭活过程完成之前,是否有专用设施用于生产炭疽芽孢杆菌、肉毒梭菌和破伤风梭菌,以及是否有专用设施用于生产卡介苗的BCG疫苗和活生物
- 以下组件和配件的结构、材料和材料表面处理(表面、粗糙度、抛光、焊缝处理等)是否充分,并符合 cGMP 规定:
- -发酵罐(开放式、封闭式或密封系统?)
- -管道作业(死角……)
- -阀门,排气过滤器
- -压力计
- -pH-/ 氧含量仪
- -热电偶,温度传感器
- -进料和出料管道和阀门
- -水
- -培养基
- -缓冲液、酸、碱液
- -细胞基质
- -诱导剂
- -气体
- -消泡剂
| GMP附录2:5 - 18
|
2.2
| 工艺
| 一般
接种
培养基
诱导剂
消泡剂
发酵
收获
监测
|
- -细胞基质
- -水
- -培养基
- -缓冲液
- -气体
- 对下列所有物料的过滤器是否都进行了验证(包括完整性测试):
- -培养基
- -缓冲液
- -气体
- -消泡剂
- -是否有交接班日志
CIP
非CIP清洁
SIP
非SIP
- 是否有培养基扩增(在预培养/中间发酵罐或主发酵罐中)
- 是否有对接种过程中的污染风险的评估,公司是否解决了这一风险
- 是否有可用的方案证明所有成分均以正确的数量和质量提供(动物来源成分:评估其TSE风险)
- 培养基是直接在发酵罐中制备还是在培养基配制罐中制备
- 是否从外部来源加入培养基,例如,培养基袋、供应商容器
- 是否有可用数据表明培养基转移不会影响培养基的无菌性
- 是否有可用数据证明培养基的无菌性,例如,培养基保存测试(如有执行)、过滤情况下的过滤器完整性测试、加热灭菌情况下的温度曲线
- 工艺规格(例如,细胞倍增数量、产量等)与被检查批次的数据之间是否有对应
- -处理时间
- -温度
- -pH
- -pO2
- -pCO2
- -压力
- -搅拌速率
- -添加气体
- -添加缓冲液、酸、碱液
- -生物负荷
- -病毒含量
- -内毒素
- -粘度
- -污染
- -细胞鉴别
- -细胞生长
- -细胞繁殖力
- -细胞活力
- -细胞比例(两种不同细胞的共培养)
- -细胞凝集块形成
| GMP附录2:48 - 71
GMP第II部分:8 & 12
|
3.
| 操作领域/项目提取和分离
| 注释
| 关键问题
| 支持文件
|
3.1
| 设备
| 离心
过滤
沉淀
| 气溶胶形成
| GMP附录2:54
GMP第II部分18.40
|
3.2
| 工艺
| 中间体贮存和有效期
|
|
|
3.3
| 确认
| 清洁
|
- 清洁验证研究是否规定并涵盖了脏设备和清洁设备的保留时间
| GMP附录2:15
|
4
| 操作领域/项目病毒去除步骤
| 注释
| 关键问题
| 支持文件
|
4.1
| 工艺与环境
| 工艺参数
|
| GMP第II部分:18.51
|
病毒污染的预防措施
|
- 病毒清除前和清除后的步骤是否在单独的区域使用单独的空气处理单元进行
| GMP第II部分:18.52 & 18.53
GMP第II部分:18.38
GMP附录2:4
|
5
| 纯化
|
|
|
|
5.1
| 色谱柱树脂
| 来料可接受标准
|
- -化学/生物方面
- -物理方面
- -功能方面
| GMP附录2:60
|
性能
|
- 是否规定了树脂的使用寿命/最大运行次数,依据是什么
| GMP附录2:60
GMP第II部分18.41
GMP第II部分18.53
|
5.2
| 色谱系统
| 柱填料
|
| GMP附录2:60
|
日常维护
|
| GMP第I部分:3.41
|
清洁和贮存
|
| GMP第I部分:3.36
|
操作说明
|
- 关键参数标准(例如,线性液体流,柱床高,梯度坡度,温度)
| GMP第1部分:4.18
|
■审评员给出的意见
7. 具体产品主题
| 操作领域/项目具体产品主题
| 注释
| 关键问题
| 支持文件
|
1.
| 原液
| 可追溯性
|
|
|
表征和质量标准■
|
| GMP附录2:26
GMP 第II部分6.17
|
稳定性
|
| GMP第II部分11.5
|
一致性
|
- 是否记录了首批批量生产的最终原液的一致性(表征检测,中间过程控制,质量标准)
| GMP第II部分12.50
|
参比物料
|
| GMP第II部分11.18
|
2.
| 制剂
| 质量标准■
|
- 蛋白质浓度/含量纯度/污染(病毒、热原、微生物、化学物质)
| GMP第II部分6.17
|
稳定性
|
| GMP第I部分6.26 to 6.36
|
一致性
|
|
|
3.
| 分配
| 运输验证
|
| GMP第II部分10.2 & 17.2
|
■审评员给出的意见
作者:识林-蓝杉
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