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WHO 共线生产清洁验证残留限度定稿指南
出自识林
2021-03-31
世界卫生组织(WHO)于 3 月 29 日发布了第 55 届药物制剂规范专家委员会(ECSPP)技术报告 1033(TRS 1033),其中定稿的指南之一是《清洁验证中包括基于健康的暴露限(HBEL)时应考虑的要点》。
WHO 表示,WHO 关于验证及其七个附录的更新始于 2013 年。ECSPP 现已修订并通过了正文和六个附录。已修订的附录包括:供暖、通风和空调系统(HVAC)验证;制药用水系统验证;分析方法验证;计算机化系统验证;确认;非无菌工艺验证。
而关于清洁验证附录的更新在 2019 年 7 月日内瓦会议非正式沟通期间开始讨论,并于 2019 年 10 月的 ECSPP 会议上提出。两次会议上的大多数讨论都涉及确定安全的清洁残留限度时可采用的不同方法,因为这些限度对于评估是否需要要求专用设施的风险以及防止共线生产的交叉污染方面非常重要。
第 54 届 ECSPP 会议上,委员会同意应协调统一检查员和制药商的指南,并考虑是否在适当情况下将 HBEL 纳入 WHO 指南。根据指南对基于健康的暴露限(Health Based Exposure Limits, HBEL)的定义,即每日允许暴露量(permitted daily exposure, PDE),代表一种特定于物质成分的剂量,如果一个人终生每天接触该剂量或低于该剂量的成分不可能引发不良影响。HBEL 的主要概念是制药商开展风险评估以确定是否需要专门的设备来生产高活性和/或高致敏性成分,如果不需要则可以共线生产。HBEL 可用于计算清洁验证期间的最大允许残留量。
经过讨论,专家委员会认为,采用 HBEL 方法可能会对制药商产生深远影响,小型制药商可能很难满足基于 HBEL 的要求,他们将需要聘用内部毒理学家或将工作外包。旧有产品制造商也会发现追溯性的应用此要求产生的成本与新产品类似。因此委员会建议,首先撰写一篇文件介绍这一主题及其复杂性,并在这一领域建立共识,然后再将该概念作为国际指南的要求。
2020 年,WHO 协调编写了一份文件提出了审查多产品共线设施中清洁验证的当前状态和方法时需要考虑的要点,以及建立安全残留限度的基于科学的方法。该文件涵盖文件记录、设备、清洁剂和溶剂、取样、可清洁性研究、风险评估和风险控制、技术控制和组织控制、HBEL 设定、可接受标准、分析方法、数据可靠性、清洁验证和确认、目检清洁、清洁能力、人员、质量量度和性能指标、生命周期。【WHO 共用设施清洁验证残留限度建立方法的考量要点草案 2020/05/18】
初稿草案于 2020 年 5 月到 6 月间公开征求意见,收到了 450 多条意见。WHO 检查员专家组在 2020 年 8 月的一次网络会议上讨论了这些意见。专家组建议,对 HBEL 的考虑和应用应超出清洁验证的范围,并敦促 ECSPP 考虑将 HBEL 的纳入和实施扩展到相关 GMP 指南。【WHO 发布共线生产清洁验证残留限度指南草案修订稿 2020/08/07】
之后 WHO 第二次公开征求意见,收到了大约 200 条意见,这些意见由专家工作组审阅并用于进一步完善文件草案。主要意见涉及术语的定义(包括起始点和确证)、确立清洁限度、清洁剂的选择、取样、HBEL 设定、目检清洁标准的量化以及清洁能力的计算。另外还有几条关于编辑更改的意见,以及删除关于质量量度和关键性能指标章节的意见。识林将于近日发布定稿指南与指南草案的对比花脸稿,请关注识林最近更新板块。
ECSPP 指出,该文件的定稿工作预期将对制药商和检查员产生巨大影响。委员会审查了最新的文件草案并建议在 HBEL 设定指导中使用术语“有资质的专家”而不是“有资质的人员”。委员会还建议增加一个缩写词表。
专家委员会还建议根据最新良好实践,重新开放审查和更新现有的涉及清洁验证的指南。
作者:识林-椒
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