首页
>
资讯
>
【识林社区】优质问答集锦
出自识林
2022-04-09
以下是识林社区中的部分优质问答：
1.【研发】化学原料药生产中使用大分子吸附树脂，该树脂的相容性研究如何做？
【建议与思考】
1、目前，国内外与相容性相关的技术指南主要是针对：注射剂 、生物药品 生产过程（包括原料药 ）及药品包装（注射剂及其他液体形态的剂型 ）相关（主要技术指南详见参考文献），并无专门针对化学原料药生产中使用树脂的相容性研究的技术指导原则。
2、可以参考这些已有技术支持指南来思考如何进行此类情况的相容性研究。首先要明确相容性研究的目的以及主要风险点。
3、归根结底，相容性 研究是质量研究的范畴之一，而化学原料药任何质量相关的研究最终都是为了确保最终物质能够符合其使用目的的需求。如此，就跳不开对杂质 的分析和研究，包括树脂可能引入的杂质、树脂与液体接触后产生的相关浸出物以及这些杂质在后续工艺中的衍生物等。
l 树脂的主要组分是什么？其自身可能引入什么杂质进入工艺中？杂质类型？后续过程是否发生变化？
l 树脂与液体接触后产生的相关浸出物主要是什么？毒性？杂质类型？后续过程是否发生变化？
l 工艺对与树脂相关杂质的清除能力如何？
l 分析生产过程中使用大分子树脂对反应对产品质量的本质影响是什么？
4、相容性研究条件的选择：建议结合工艺自身及反应机理、最差条件和工艺状态来确定。关注并分析是否必须使用生产过程料液进行相容性研究？通常会选择模拟试验；如模拟研究，试验料液的要求（温度、压力、酸碱度、组分）如何？
【参考文献】
1）化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）
2）USP <661、665、1661、1663、1664、1665>
3）The Product Quality Research Institute (PQRI) Leachables and Extractables Working Group Initiatives for Parenteral and Ophthalmic Drug Product (PODP) .PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2013, 67 430-447.
4）Perspectives on the PQRI Extractables and Leachables Safety Thresholds and Best Practices Recommendations for Inhalation Drug Products. PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology 2013, 67 413-429.
5）化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）
6）化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）
7）ICH Q3A 、Q3C 、Q3D 、M7
（答案来自社区用户@Yiran）
2.【注册】新三类仿制药（注射剂）到底要不要做临床呢？申报策略是什么？
这是许多申报经验较少的企业的痛点了，我在识林以及全网做了一些调研，供你参考：
【依据】
——已废止的旧版《药品注册管理办法》 2007年28号以及对应的附件2：化学药品注册分类及申报资料要求
“3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径 的制剂；”
“2.属注册分类 3和4的，应当进行人体药代动力学 研究和至少100对随机对照临床试验。 多个适应症 的，每个主要适应症的病例数不少于60对。 避孕药应当进行人体药代动力学研究和至少500例12个月经周期的开放试验。
属于下列二种情况的，可以免予进行人体药代动力学研究：
（1）局部用药，且仅发挥局部治疗作用的制剂；
（2）不吸收的口服制剂。”
这是之前3.1类（即现在的新3类）需要做临床的法规依据。
——现行《药品注册管理办法》 2020年27号以及对应的化学药品注册分类及申报资料要求
“3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂 的质量和疗效一致。”属于之前3.1类，但是去掉了明确的临床试验要求 。而是在“管理办法”正文中：
“第三十五条 仿制药、按照药品管理的体外诊断试剂以及其他符合条件的情形，经申请人评估，认为无需或者不能开展药物临床试验，符合豁免药物临床试验条件的，申请人可以直接提出药品上市许可申请。豁免药物临床试验的技术指导原则和有关具体要求，由药品审评中心制定公布 。”
所以，临床该做还是要做的，但迄今为止，CDE公布的“豁免”类法规，如多规格豁免BE药学评价标准“处方比例相似性”相关问题的问答（征求意见稿二） 等，都是针对BE，而不是3类临床。
——此外，从网络各个渠道能得到的CDE审评人员对于该问题的回复，基本上是“企业需要自行评估，case by case”以及“基于充分的数据与分析，与CDE提前沟通”，等等。
不过有一个说法从多个渠道得到确认，即：如果企业直接报产（且申请豁免临床），一旦CDE不认可，以前还会发临床批件 ，现在是直接退审。浪费企业宝贵的时间，还有申报费用。补充：有企业得到CDE回答，依据的是《药品注册管理办法》 的第二十九条“综合审评结论通过的，批准药品上市，发给药品注册证书。综合审评结论不通过的，作出不予批准决定 ”，就是不予批准的依据。
——既然法规依据并不明确，那比较有价值的就是实际申报新3类的案例和经验了
1，不需要做临床上市的案例：奥沙利铂注射液
目前国内通过一致性评价 的奥沙利铂的注射剂都是奥沙利铂注射液，生产企业分别有齐鲁制药、江苏恒瑞、四川汇宇和山东新时代，都是2020年以后上市（以新三类申报上市），视同通过一致性评价。齐鲁制药、江苏恒瑞、扬子江、江苏奥赛康和杭州中美华东都申报了注射用奥沙利铂的一致性评价，但暂无厂家获批一致性评价。
2，已上市的厂家基本都做了验证性临床，有厂家可能因为没做所以没获批的注射剂产品：
盐酸右美托咪定注射液（但临床公示信息少于已批厂家信息）、格隆溴铵注射液、氟比洛芬酯注射液和泊沙康唑注射液。还值得一提的是吸入溶液，如吸入用盐酸氨溴索溶液，等等；
3，全部厂家做验证性临床才获批上市的注射剂产品：
布洛芬注射液、注射用福沙匹坦双葡甲胺，等等；
4，全部厂家做了BE 但没做验证性临床获批上市的注射剂产品：
注射用替莫唑胺、左乙拉西坦注射液，等等；
另外，网上看到一个有趣的案例：拉考沙胺注射液。国内首仿企业采用原研片剂 为参比制剂完成BE，以3类仿制药提交上市申请，2020年成功批准上市。原研注射剂也采用原研片剂为参比制剂完成BE后申请上市，2019年批准进口。其原因可能是：拉考沙胺PK 特性：口服被迅速且完全吸收，生物利用度 约为100%，原研片剂批准进口，国内临床数据充分，注射剂通过与片剂BE等效豁免临床。国内首仿审评期间原研批准进口，然后国内首仿被批准（也许时机实在是卡的好，原研帮忙趟了路）。
5，全部厂家没做验证性临床也获批上市的注射剂产品：
盐酸溴己新注射液、克林霉素磷酸酯注射液、硫酸特布他林注射液、左西孟旦注射液和注射用右雷佐生，等等；注意，上述不需要做临床的产品大多有一个特点，就是国内仿制药 厂家已经在国内上市多年（但替莫唑胺并没有）。
【考虑】
从上面依据和案例可以看出，这个问题不会有普适性的明确答案。
上述各种情况，在合理与合情方面摇摆不定。既然是评价人种差异，那么只要第一家3类上市，后面各家应无需验证性临床，此为合理；但让第一家辛苦为后面的竞争对手做嫁衣，是否合情？
企业需要考虑的因素包括但不限于：
——品种本身是否需要做BE？这个和做不做验证性临床并非一回事；
——品种在安全有效性方面是否可能存在人种差异？是否有相关文献？
——品种曾经是否有非一致性评价的仿制药在国内上市？
——同品种其他先行者的做法？公开信息应该可以调研到不少内容；
——同类品种先行者的做法？
【建议】
我的实际经验也很有限（包含在上述几种情况当中），所以只有如下建议供参考：
——基于上述因素，充分调研；
——拿着调研报告，早日与CDE沟通，甚至在BE（如果肯定要做BE）之前就需要沟通，这样可以统一管理临床研究 ，降本增效。
——此外，当前与3类药临床相关的法规，汇总如下：
《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》
《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》
《境外已上市境内未上市药品临床技术要求》
（答案来自识林官方回答）
3.【生产】尾料投入量不超过投料量的%之多少，有规定吗？
先说结论。
1.从质量风险的角度和实际监管的力度上看，均不建议进行尾料(回收）操作。加入尾料，有效期 最好以尾料批为准，这就等于新批次的有效期缩短了。
2.工艺验证复杂，还要增加稳定性留样批次。
3.如果出现质量问题，追踪本批次呢还是上批次，会造成混乱。从事实上看，国家局审核查中心的问题回复中，自2017年也在无相关问题咨询了：
首先“尾料”在法规中的准确描述是回收。
回收 ：在某一特定的生产阶段，将以前生产的一批或数批符合相应质量要求的产品的一部分或全部，加入到另一批次中的操作。
中国GMP-通则-第六章 物料与产品：
第一百三十三条 产品回收 需经预先批准，并对相关的质量风险进行充分评估，根据评估结论决定是否回收。回收应当按照预定的操作规程进行，并有相应记录。回收处理后的产品应当按照回收处理中最早批次产品的生产日期确定有效期。
第一百三十五条 对返工 或重新加工或回收合并后生产的成品，质量管理部门 应当考虑需要进行额外相关项目的检验和稳定性考察。
中国GMP-通则-第八章 文件管理：
第一百七十五条 批生产记录的内容应当包括：
（五）每一原辅料 的批号以及实际称量的数量（包括投入的回收或返工处理产品的批号及数量）。
中国GMP-通则-第十章 质量控制与质量保证：
第二百三十六条 某些情况下，持续稳定性考察中应当额外增加批次数，如重大变更 或生产和包装有重大偏差的药品应当列入稳定性考察。此外，重新加工、返工或回收的批次，也应当考虑列入考察，除非已经过验证和稳定性考察。
其次：相关问答
①尾料是否按回收处理？
答：合格的尾料可以按回收处理。
点评：尾料的回收应经验证或确认，以证实尾料为合格物料，并且尾料的处理能满足下一工序的需要。
注：本问答摘自2010年版GMP疑难问题解答（国家食品药品监督管理局高级研修学院组织编写）。
②生产过程中的尾料（如压片工序最后留在料斗内的）应当怎么处理？如果按回收处理，需按第一百三十三条的要求做吗？
答：合格的尾料可以冋收处理。
点评：尾料的处理应经验证或确认，证实尾料为合格物料，通过计算得出消耗完毕的时间或可生产的数量。并且尾料的处理能满足下一工序的需要。压片工序最后留在料斗内的尾料，如果是连续生产方式的中间批次，可在加入下一批物料后，通过计算的时间或生产的数量结束该批的生产进入下一批次。对于连续生产的最后一批可按第一百三十三条执行，按回收处理或销毁 。
注：本问答摘自2010年版GMP疑难问题解答（国家食品药品监督管理局高级研修学院组织编写）。
③原料药的可利用物料是否属于回收利用？例 201105001批经混合分装后，还剩5kg合格产品，如果混到201105002枇产品中，生产日期如何确定？是按201105001批的生产日期还是按201105002批的生产日期？
答: 此情况属于回收，应按最旱批次产品的生产曰期确定有效期。生产日期按201105002批确定，有效期按201105001枇生产日期推算。
注：本问答摘自2010年版GMP疑难问题解答（国家食品药品监督管理局高级研修学院组织编写）。
④注射剂 灌装结束前，由于物料接近灌完导致灌装装量波动大，易导致产品装量 不符合要求，此时这些物料（产品）可否回收到下批产品中灌装？如不行，应怎么处理？
答：可以连续灌装，不可以返回使用。
点评：连续灌装应经验证或确认，证实连续灌装时产品合格，通过计算得出消耗完毕的时间或可生产的数量。连续生产方式的中间批次，可在加入下一批物料后，通过计算的时间或生产的数量结束该批的生产，进入下一批次，对于连续生产的最后一批建议销毁。
注：本问答摘自2010年版GMP疑难问题解答（国家食品药品监督管理局高级研修学院组织编写）。
⑤尾料回收时若加入到新批号 中的占有量不足3%，按尾料生产日期来确定有效期合理吗？
答：合理。
点评：建议尾料集中回收，做成特殊批。
注：本问答摘自2010年版GMP疑难问题解答（国家食品药品监督管理局高级研修学院组织编写）。
⑥ 口服固体制剂 （片剂 、硬肢囊剂、颗粒剂等、私料、压片 等工序的剩余尾料是否可以加入下一批?如果可以，有效期如何定?
答：合格的尾料可以回收处理。有效期应按参与回收的最早的批次确定。
点评：尾料的回收应经验证或确认，证实尾料为合格物料，通过计算得出消耗完毕的时间或可生产的数量。并且尾料的处理能满足下一工序的需要。压片工序最后的尾料，如果是连续生产方式的中间批次，可在加入下一批物料后，通过计算得出时间或生产的数量结束该批的生产，进入下一批次g 对于连续生产的最后一批可按第一百三十三条执行或销毁。
注：本问答摘自2010年版GMP疑难问题解答（国家食品药品监督管理局高级研修学院组织编写）。
⑦注射液灯检工序产生的可见异物 不良品，可以带入下批同收吗？批号如何计算？如1号生产的产品灯检 可见异物为10瓶，带入2号生产的10000瓶批号如何算？
答：不可以回收。
点评：只有符合相应质量要求的产品才可以回收 ，注射液灯检工序产生的可见异物不良品为不合格品，所以不能回收。
注：本问答摘自2010年版GMP疑难问题解答（国家食品药品监督管理局高级研修学院组织编写）。
（答案来自社区用户@吹口琴的猫）
4. 【质量】可见异物缺陷库（defect library）的建立，需要注意哪些问题？
（1）缺陷库（defect library）的建立，对于你的生产必须具有代表性 。无论是生产液体制剂，还是生产冻干 ；无论是生产透明的西林瓶，还是不透明、有色的包装瓶，库里所建立的缺陷情况，必须要代表生产的情况。
（2）缺陷库需要进行定期的评价和更新 。比如说你在某次操作当中发现有之前没有发现过的异物颗粒，你就需要把它纳入到你下一次的确认当中，进入到你的缺陷库里面，这样才能够保证你后续的检查能够包含这些颗粒。这个库应该是动态更新的，像一个图书馆一样，里面的馆藏也应该是不断壮大的。
（3）这个草案一直在强调：我们要在早期研发的过程当中，就确认、确立这些可能存在的异物颗粒的情况，并进行鉴别 。这样的话就可以在更早期的时候建立这样的一个缺陷库，而不至于已经进行商业化生产 之后，再去发现和检查这些新异物的存在。
（4）缺陷库不仅要从数量上壮大，而且还要充分认识每一次增加的新内容 。比如说你增加了一条新的缺陷情况的时候，你是否能够真正了解这种颗粒产生的原因是什么？而且一个问题产生的原因往往不是单一的，而是由一系列原因所致的。可能有一个根本原因，然后带来了一个错误链，最终导致了问题的存在。所以我们要把这些方面进行一个综合全面的分析 。
（5）在商业化生产之后，总会遇到像原料或者是容器或者是其他方面的一些变化 。在研发阶段，设计的环境是完美的，但是在进行了技术转移 之后，在商业化生产之后也总会产生一些差异。一方面发现这些颗粒的存在，进行质量标准 的建立，越早越好 。另一方面，商业化的过程也是一个不断学习的过程，所以要充分利用学习过程当中所吸取的经验。
（6）从检察员的角度来讲，大多数企业最常见的问题可能是调查不充分 ，还有CAPA （纠正和预防措施）的不全面
（该系列问答来自【视频】FDA 可见异物指南解读 在线答疑 ）
（登录识林社区，可查看回答中涉及的法规原文链接）
作为识林知识平台的关键板块，识林社区是一个面向制药业从业者的互动交流平台，主要功能包括问答、文章、课程 。
其中，“问答”功能更是重中之重。
在这里，成百上千的识林用户提出问题，而回答问题的有其他用户，还有识林向导，识林内部团队和专家。
药品生命周期 ，是大量法规、知识、实践的结合，大家每天都会遇到大大小小的问题，但并不总能得到好的答案。
一个好的答案，不能是一句道听途说，也不仅是从“经验”出发的一句简单判断。更何况，越重要、越复杂的问题，往往并无完全正确、拿来即用的答案。
所以，优质解答
这当然很不容易，而识林向导团队本着分享和学习的精神，已经为社区带来近100份这样的优质解答。在此，识林十分感念！
接下来，我们需要的，是您的参与：
——开放 ，识林社区，目前开放给所有会员；
APP端，下载“识林”APP注册后使用，在“讨论区”提问和问答即可；PC端，复制www.shilinx.com至浏览器，点击右上角“注册”后注册登录
——解惑 ，您可以随时提问，也可以浏览全部问答；
——分享 ，识林当然也欢迎您的回答，如您也想提供优质答案，请联系我们；
——关联 ：优质解答的“依据”往往包括链接，企业会员可点击跳转，普通会员可按名称检索app或监管部门网站。
岗位必读建议：
QA：应深入理解塑料组件系统相容性研究的重要性，确保生产过程中使用的组件系统符合预期用途。 注册：在药品注册过程中，需确保提交的资料包含塑料组件系统的相容性研究数据。 研发：在化学药品注射剂的研发阶段，应进行必要的相容性研究，以评估塑料组件系统对产品质量的影响。 文件适用范围：
文件要点总结：
相容性风险评估 ：制剂申请人需基于风险评估和必要的相容性研究，确认塑料组件系统的适用性。组件系统选择原则 ：材料表征是选择使用的前提，应避免使用有毒有害的添加剂。风险评估方法 ：建议从化学和物理性质、接触液体的化学性质、接触条件等多个维度进行评估。提取研究 ：根据风险评估结果，开展相应的提取研究，以获取完整的有机提取物概况。浸出研究 ：在提取研究基础上，如有必要，进一步开展浸出试验，确保浸出物不会带来安全性风险或影响产品质量。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
注册专员 ：应熟悉境外药品在境内上市的临床技术要求，以便准备和提交符合要求的注册文件。临床研究部门 ：需深入理解临床评价逻辑，确保临床试验设计满足监管要求。研发部门 ：在药品开发阶段考虑种族敏感性，确保产品适用于中国患者群体。QA ：监督临床研究和药品注册过程，确保符合最新的技术要求。文件适用范围：
文件要点总结：
临床需求评估 ：强调对疾病流行病学、现有治疗手段局限性的分析，以及药品的比较优势。有效性和安全性评价 ：要求基于境外临床数据，评估药品的安全性和有效性，特别关注种族因素影响。种族敏感性分析 ：强调对PK和PD种族差异的评估，以及境外监管机构的审评情况。中国患者获益/风险评估 ：基于种族因素影响数据分析，做出审评决策，确保药品用于中国患者的获益大于风险。临床试验要求 ：根据不同情形的药品，明确临床试验的具体要求，包括豁免、桥接性试验和必要性探索。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：应全面理解并执行GMP质量控制与质量保证的相关规定，确保实验室管理、物料和产品放行、偏差处理等符合要求。 QC实验室人员：需熟悉实验室管理、检验操作规程、留样管理等具体要求，以保证检验工作的准确性和合规性。 生产部门：应了解物料和产品放行标准，确保生产过程遵循既定的质量控制要求。 注册部门：在药品注册过程中，需考虑质量标准和检验方法的合规性。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量控制实验室管理 ：强调实验室人员、设施、设备的适应性，以及检验人员的专业培训和资质要求。物料和产品放行 ：规定了物料和产品放行的操作规程和标准，确保药品质量满足注册和规范要求。持续稳定性考察 ：要求制定考察方案，监控药品有效期内的质量，及时发现稳定性问题。变更控制 ：建立变更控制系统，对影响产品质量的变更进行评估和管理，确保变更得到适当批准和记录。偏差处理和纠正措施 ：要求建立偏差处理的操作规程，对偏差进行分类、调查和记录，采取相应的纠正和预防措施。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位 ：
QA（质量保证）：必读，需确保物料和产品符合GMP要求，监督操作规程的执行。 仓储管理：必读，负责物料和产品的接收、贮存、发放和发运，防止混淆和差错。 生产：必读，确保使用物料的正确性和成品的合规性。 研发：必读，了解物料和产品的质量标准，确保研发过程中的合规性。 适用范围 ：
要点总结 ：
物料和产品的质量标准 ：强调药品生产所用的原辅料、包装材料必须符合相应质量标准，进口原辅料需符合国家进口管理规定。操作规程的建立与执行 ：明确要求建立物料和产品的操作规程，确保正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染和混淆。供应商管理 ：规定物料供应商的确定及变更需进行质量评估，经质量管理部门批准后方可采购。物料和产品的运输与接收 ：强调物料和产品的运输需满足保证质量的要求，接收时需有操作规程，确保与订单一致。不合格物料和产品处理 ：规定不合格物料、中间产品、待包装产品和成品的处理需经质量管理负责人批准，有记录，且需考虑额外检验和稳定性考察。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
必读岗位：
工作建议：
QA：确保所有文件和记录符合GMP要求，定期审核和更新文件管理系统。 生产管理：监督文件的起草、修订、审核、批准流程，确保生产活动符合文件规定。 研发：在文件起草阶段确保研发数据和结果的准确性，与生产文件保持一致。 注册：在注册文件准备过程中，确保所有文件符合监管机构的要求。 适用范围：
文件要点总结：
文件管理原则： 强调企业必须建立文件管理的操作规程，确保文件内容的正确性和一致性。质量标准： 规定物料和成品必须有经批准的现行质量标准，包括基本信息、检验方法、限度要求等。工艺规程： 要求每种药品的生产批量和包装形式都有经批准的工艺规程，且不得随意更改。批生产记录： 每批产品必须有批生产记录，记录生产过程中的关键信息，确保可追溯性。操作规程和记录： 所有关键活动都应有操作规程和记录，包括确认、验证、设备维护等。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH_Q3A(R2)_Impurities_in_New_Drug_Substances
适用岗位（必读）：
研发（R&D）：负责新药物质的化学合成和杂质分析。 质量管理（QA）：确保新药物质的质量符合ICH指南要求。 注册（Regulatory Affairs）：准备注册文件，确保包含所有必要的杂质信息。 工作建议：
研发：在新药物质的合成过程中，识别和控制有机、无机杂质及溶剂残留。 质量管理：建立和验证分析程序，确保能够检测和量化杂质含量。 注册：在注册文件中详细报告杂质含量，包括批次分析和稳定性研究数据。 文件适用范围：
文件要点总结：
杂质分类： 明确了有机杂质、无机杂质和溶剂残留的分类，并指出了不包括在本指南中的杂质类型。报告和控制理由： 强调了在新药物质合成、纯化和储存过程中实际和潜在杂质的总结，以及实验室研究的重要性。分析程序： 要求注册申请中包含验证过的分析程序，以检测和量化杂质。批次杂质含量报告： 要求提供用于临床、安全和稳定性测试的新药物质批次的分析结果。规格中杂质列表： 新药物质规格应包括杂质列表，基于商业生产批次中发现的杂质选择。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：确保对ICH Q3D的理解和实施与全球标准一致。 研发（R&D）：在新药产品开发过程中，遵循ICH Q3D指南控制元素杂质。 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册过程中，确保提交文件符合ICH Q3D要求。 临床（Clinical）：在临床试验设计时，考虑ICH Q3D对元素杂质的控制要求。 文件适用范围：
文件要点总结：
实施工作组（IWG）的建立 ：为了在全球范围内协调对ICH Q3D的理解和实施，提议成立IWG，准备全面的培训计划和相关材料。指南的全球政策 ：ICH Q3D提供了一个控制药品中元素杂质的全球性政策，基于科学和风险原则。挑战与需求 ：在实施过程中存在对风险管理概念理解不一致的挑战，需要通过培训材料和实施辅助工具来减少差异。培训材料的开发 ：包括指南概述、风险评估执行示例、不同给药途径的指南应用示例、常见问题解答（FAQs）文档等。监管影响与实施 ：提出的培训材料与ICH Q8-Q11的接受方法一致，旨在确保监管层面的可行性和实施的平滑过渡。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
解读法规指南：ICH M3(R2)《药物非临床安全性研究指导原则》
适用岗位 ：
必读岗位：非临床研究部门（Nonclinical Research）、临床前安全评估部门（Preclinical Safety Assessment）、药物开发部门（Drug Development）、注册部门（Regulatory Affairs）。 工作建议：非临床研究部门：确保所有非临床研究遵循M3(R2)指导原则，特别是在剂量选择和研究设计方面。 临床前安全评估部门：基于M3(R2)指导原则评估药物的安全性，为临床试验提供支持。 药物开发部门：在药物开发策略中考虑M3(R2)对非临床研究的要求，确保研究的科学性和伦理性。 注册部门：熟悉M3(R2)指导原则，以便在药品注册过程中准确解释非临床研究数据。 适用范围 ：
要点总结 ：
非临床安全性研究的国际标准 ：强调制定和推广非临床安全性研究的国际标准，以支持药品的人体临床试验和市场授权。3R原则 ：鼓励在非临床研究中减少动物使用，遵循减少（Reduce）、精炼（Refine）和替代（Replace）的原则。剂量选择 ：明确了在一般毒性研究中选择高剂量的指导原则，包括最大耐受剂量（MTD）和其他适当的限制剂量。探索性临床试验 ：提供了对早期探索性临床试验的支持，包括微剂量试验和单一剂量或多剂量试验的设计。特定人群考虑 ：对儿科人群、育龄妇女、孕妇等特定人群的临床试验前非临床研究要求进行了特别说明。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
研发（R&D） ：应深入理解创新药和改良型新药的注册分类，确保研发项目符合NMPA要求。注册（RA） ：必须熟悉各类化学药品的注册分类及申报资料要求，指导注册策略和文件准备。质量保证（QA） ：需掌握注册分类对药品质量标准的影响，确保质量体系符合规定。文件适用范围：
要点总结：
注册分类明确 ：化学药品分为5个注册类别，每个类别有其特定的定义和要求。创新药与改良型新药区分 ：1类为全新化合物的创新药，2类为在已知活性成分基础上优化的改良型新药。仿制药一致性要求 ：3类和4类仿制药需证明与参比制剂质量和疗效一致。境外药品境内上市 ：5类涉及境外已上市药品在境内的上市申请，包括原研药和改良型药品。申报资料要求 ：申请人需按照CTD格式提交申报资料，并在上市注册申请时提交电子临床试验数据库。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议 药品注册专员 ：熟悉药品注册的整个流程和要求，包括临床试验、上市许可、变更和再注册等各个环节。质量保证专员（QA） ：掌握药品注册过程中的质量标准和质量可控性要求，确保药品注册资料的真实性、一致性。药物警戒专员 ：了解药品上市后监测和评价的相关规定，负责药品安全性信息的收集和处理。研发部门 ：关注药品注册管理办法中对药物创新和改良的要求，指导研发方向和策略。文件适用范围 本文适用于中国境内的化学药、中药、生物制品等药品的注册管理，包括创新药、改良型新药、仿制药等注册分类，由国家市场监督管理总局发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。
文件要点总结 药品注册定义与分类 ：“药品注册”指申请人依法提出临床试验、上市许可等申请，药品监督管理部门进行安全性、有效性和质量可控性审查的活动。药品按中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。加快上市注册程序 ：对符合条件的药品注册申请，如突破性治疗药物、附条件批准等，提供加快审评审批的政策支持。关联审评审批制度 ：“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器”实行关联审评审批制度，确保药品制剂与相关物料的质量。药品注册核查与检验 ：为确保药品研制合规性和数据可靠性，开展药品注册核查，并对样品进行标准复核和检验。药品上市后变更与再注册 ：持有人应主动开展药品上市后研究，对变更事项进行分类管理，并在规定时限内申请药品再注册。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
研发（R&D） ：应深入理解药动学参数在仿制药开发中的重要性，确保研究设计符合指导原则。临床研究（Clinical） ：必须遵循生物等效性研究的实施细节，确保试验的准确性和合规性。质量管理（QA） ：需监控生物等效性研究的全过程，确保研究质量和数据的可靠性。注册（Regulatory Affairs） ：应熟悉生物等效性研究的要求，以支持药品注册申报。文件适用范围：
要点总结：
药动学研究重点 ：强调使用药代动力学参数Cmax和AUC作为生物等效性评价的主要终点指标。研究设计选择 ：推荐两制剂、单次给药、交叉试验设计，并对高变异药物的等效性评价标准进行适当调整。受试者与参比制剂选择 ：明确受试者选择的标准和参比制剂应选择原研产品。生物等效性试验要求 ：包括餐后生物等效性研究的重要性，以及对特殊剂型（如调释制剂）的具体要求。数据统计与分析 ：详述生物等效性试验的数据统计分析要求，包括置信区间的计算和生物等效性的标准。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：负责确保密封件的质量符合药品包装要求。 R&D（研发）：在药品研发阶段评估密封件与药品的相容性。 Production（生产）：了解密封件的生产工艺，确保生产过程符合规定。 Regulatory Affairs（注册）：掌握法规要求，负责药品与密封件相容性的注册申报。 文件适用范围：
要点总结：
密封件分类与用途 ：明确了橡胶类和热塑性弹性体密封件的分类、用途及制造过程。相容性风险分级 ：根据药品剂型、给药途径及与密封件的相互作用可能性进行风险分级。相容性研究要点 ：强调了药品与密封件相互作用的评估，包括密封件组分的法规符合性和质量标准。可提取物与浸出物研究 ：详细描述了提取介质选择、提取方式、检测方法及安全性评估。安全性评估方法 ：介绍了PDE法和SCT或QT法在浸出物安全性评估中的应用。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：化学药品注册分类及申报资料要求
适用岗位必读：
研发（R&D）：负责药品的合成、提取、制剂等研发工作，需了解注册分类与申报资料要求。 注册（Regulatory Affairs, RA）：负责药品注册申报，必须熟悉各类注册分类和申报资料的具体要求。 质量保证（Quality Assurance, QA）：确保药品研发和生产过程符合法规要求，需掌握注册分类及申报资料的合规性。 临床研究（Clinical Research）：负责临床试验的设计和实施，需了解临床试验要求。 工作建议：
研发（R&D）：确保研发过程中的药品符合相应的注册分类，并准备相应的申报资料。 注册（RA）：根据药品特性选择正确的注册分类，并准备完整、准确的申报资料。 质量保证（QA）：审核申报资料，确保其符合法规要求，保障药品质量和安全。 临床研究：设计符合要求的临床试验方案，并确保试验过程遵循申报资料中的相关规定。 文件适用范围：
文件要点总结：
注册分类明确： 详细列出六类化学药品的注册分类，包括未上市新药、改变给药途径制剂、国外已上市药品等。申报资料项目细化： 要求根据不同注册分类报送相应的综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料和临床试验资料。临床试验要求具体： 依据药品注册分类，规定了临床试验的病例数、试验设计和对照药品选择等要求。进口药品申报特别规定： 对进口化学药品的申报资料和临床试验要求进行特别说明，包括证明性文件和中文资料提供。放射性药品申报资料： 针对放射性药品的申报资料和临床试验要求提供具体指导。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保口服固体制剂的生产过程符合本指南要求。 生产：遵循生产管理章节的指导，确保生产过程的合规性。 研发：在设计和选型设备时，参考本指南以确保设备符合生产需求。 临床：在产品实现和验证阶段，确保临床试验用药品的质量符合要求。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量风险管理 ：强调了质量风险管理在口服固体制剂生产中的重要性，包括原则和工具的应用。生产管理 ：明确了生产过程中的关键控制项目，如批次管理和清场管理。设备要求 ：规定了生产设备的设计、选型、校验、清洗、维护和使用记录。生产过程控制 ：概述了工艺设计和过程单元操作的详细要求，包括配料、粉碎、混合等。物料管理 ：强调了物料的接收、储存、分发、退库以及检验与放行的管理。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA：确保临床试验数据的合规性与完整性，与药审中心沟通以确保临床试验设计符合中国药品注册要求。 注册：在药品注册申请中，使用境外临床试验数据时，需确保数据的完整性和符合性，并与药审中心进行有效沟通。 临床：在设计和执行临床试验时，需遵循ICH GCP标准，确保数据的科学性和准确性。 文件适用范围：
文件要点总结：
数据真实性与完整性： 强调境外临床试验数据必须真实、完整、准确和可溯源，符合ICH GCP要求。设计与质量管理体系： 申请人需确保临床试验设计科学，质量管理体系符合要求，数据统计分析准确完整。数据提交要求： 境外临床试验数据用于中国注册申请时，需提供所有相关数据，不得选择性提交。技术文件格式： 鼓励采用通用技术文件格式（CTD）提交临床试验数据，包括生物药剂学、临床药理学、有效性和安全性资料。数据可接受性评估： 根据数据质量，境外临床试验数据可被完全接受、部分接受或不接受，部分接受时需与药审中心沟通并可能需开展额外临床试验。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位 注册 ：负责药品注册申请和审批流程。QA ：确保药品注册过程符合质量管理规范。研发 ：提供药品研发数据，支持注册申请。市场 ：了解注册要求，规划市场策略。工作建议 注册 ：熟悉注册流程和要求，准备相应申报资料。QA ：监控注册过程中的质量管理，确保合规性。研发 ：及时提供研究数据，协助解决注册过程中的技术问题。市场 ：根据注册进度，调整市场推广计划。适用范围 本文适用于中国境内的化学药品、生物制品、中药和天然药物等各类药品的注册管理。涉及注册分类（新药、仿制药、进口药品等）、发布机构（中国国家食品药品监督管理局）以及企业类别（包括Biotech、大型药企、跨国药企等）。
文件要点 药品注册定义与原则 ：明确了药品注册的定义、鼓励创新药品的特殊审批以及注册工作的公开、公平、公正原则。申请人资格与责任 ：规定了申请人的资格要求，强调了申请人对申报资料真实性的责任。药品注册分类与要求 ：详细列出了新药、仿制药、进口药品等不同类别的注册要求和流程。临床试验管理 ：强调了临床试验的批准、实施、监督和严重不良事件报告的要求。注册检验与标准 ：规定了药品注册检验的内容、责任和时限，以及药品注册标准的要求。结语 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
