首页 > 资讯 > 资讯公开 > 用数字解读FDA的第II类DMF完整性审查

出自识林

2016-02-18

一、FDA网站公开的DMF数量

从2012年10月1日GDUFA实施以来，正式提出了仿制药原料药的完整性审查（completeness assessment，CA）。原料药DMF被 2012 年 10 月 1 日后提交的ANDA， ANDA Amendment 或ANDA PAS首次援引时，需要一次性缴付 DMF 费，每年缴付场地费。原料药DMF持有人也可以在被ANDA或PAS等援引之前完成DMF费交付。通过了行政审查的DMF一旦付费之后并就会受到完整性审查。

看到FDA网站Drug Master Files (DMFs)页面有两个清单：
① DMF LIST

此表是FDA自1940年开始至更新日截止接收的所有DMF汇总，DMF状态有Active 和Inactive之分；

截止2015年第4季度末，FDA共接收到30143个DMF，其中约有9765个Active的II类DMF；

② Available for Reference list，即：The list of DMFs that have passed the Completeness Assessment and are available for reference by ANDAs under GDUFA ：

此表是FDA在GDUFA范畴下已完成并通过完整性审查的DMF的汇总表，每周进行一次更新；

清单统计是从2012年12月4日开始交费的开始，截止统计日期；

截止2016年2月12日，该CA list内有3208个II类DMF；

该表格公布了每个DMF的交费日期和 CA审评通过日期，可以看到CA审评通过时间，多数在交费2、3个月左右，快的有两周内的，慢的有 6 个月的，甚至更长；这可能取决于 多种因素，诸如DMF 资料本身的完整性，DMF缴费数量的阶段性变化，GUDFA 初期的审评资源等¹ 。 CA 审评通过时间的总体趋势在加快。

——————数字分析：——————
1. 北大IPEM的张虎翼老师，解释了这两个清单的数字的差别：

DMF LIST 上状态是 “Active” 的，只表明状态是持有人还在维护的，也就是持续提交年报。但是该 “Active” DMF 是否意在用于支持新的仿制药 ANDA 申报，是另一回事。在 ANDA 递交时，所援引的原料药DMF 最好是 available-for-reference 的。

2. 北大IPEM的金蕊老师点评：

这两个表的DMF范畴是不一样的。DMF List上包括了所有FDA接收到的DMF，包括了在GDUFA范畴下以及不在GDUFA范畴下的DMF，并根据DMF是否还在进行有效维护，分成了Active和Inactive两个状态。而CA List中针对的是在GDUFA范畴下的DMF，用于ANDA或ANDA PAS等引用。只有通过完整性审查的DMF才会被列在其中，表明其已符合GDUFA的付费要求并在内容完整性方面有一定保证，随时可以被引用并根据ANDA或ANDA PAS的关联进入科学评审阶段。

二、 20天的DMF交费“补救”时间？

GDUFA框架下第II类API DMF的审评大致如下：

在2014年的RTR定稿指南中，这样要求：在ANDA递交时，如果引用的II类API DMF的CA初始评价为“不完整”，即：不可以被引用，将会导致FDA拒收ANDA。在2015年5月26日修订版 1 的ANDA RTR指南删除了这一段话。
这段话的从指南中删除，可能是为了避免与20天补交申请费期限有矛盾。

查看《GDUFA下第II类API DMF完整性审查》，有这么一段话：

从字面意思上看，如果ANDA引用的原料药，未交DMF费，在通知后有20天的“补救”时间。这也与法律的规定一致。 《联邦食品药品和化妆品法案》FD&CA 744B(a) (2) (D)关于DMF fee规定：
一个DMF可以被认为available for reference，如果：
(I)持有人按照要求，在到期日期后20天 内完成了交费；
(II)DMF未在初始完整性审查中失败，符合FDA公布的标准；

也就是说仿制药法案中的确有这样一个20 天的”窗口”允许DMF在不缴费时先行递交，然后在ANDA引用时再行缴费。然后在实际过程中，在被ANDA关联后再去在20天内完成缴费，是有风险的。企业财务流程过长、遇到节假日付款被推迟、付费信息流转滞后等，这些风险都会导致FDA认为DMF没有完成付费而拒收引用该DMF的ANDA。即使付费及时完成，DMF也需要首先进行为期2-6个月的完整性审查，而不能像已经通过了完整性审查的DMF那样直接进入科学评审程序，带来了科学评审开展延迟的后果并导致整个产品项目滞后。

这种ANDA/DMF同步缴费也许适用于原来已提交并在近期受到过科学审评的DMF，因为这样的DMF的完整性审查比较简短。 即便如此，先行缴纳DMF费并通过完整性审查，是一种更为稳妥、有利于企业产品项目推进的策略。

——————数字分析：——————
1. 北大IPEM的金蕊老师点评：

ANDA选在API供应商时是否要求DMF必须已经通过完整性审查，要从两个方面来看。一方面，对于一个ANDA企业来说他在选择API供应商时，DMF是否已经通过完整性审查的药政申报状态不是重点，成本和利益是重点。而且如果是首仿药的话，可能就没有现成的已过CA已上清单的DMF可选。在CA清单中选择API供应商固然好，但是也不能说没有上CA清单的API企业就没有机会了。当ANDA知晓DMF没有经过CA，它可以做时间上的安排让DMF提早报。这也是可以实现的，因为制剂企业做验证做稳定性也需要时间。企业可以通过好的项目管理方式来减小这个风险。另一方面，建议API企业在递交DMF时，一并完成付费等行动，尽早进入完整性审查程序，而不要去等有ANDA企业关联时再去做付费行动。因为完整性审查需要时间，如果内容不完整还会有一到两轮的缺陷回复，会影响DMF和ANDA进入科学评审的时间，导致整个项目的延迟。

2. FDA强烈建议DMF持有人，在ANDA（及补充申请）递交前至少6个月 递交完整的DMF、交DMF费；详见《GDUFA下第II类API DMF完整性审查》第II部分。

3. OGD为有效进行第一年的大量CAs，采用基于引用ANDA优先级、引用ANDA状态以及DMF付费日期的3层优先级体系确定需进行DMFs完整CA的任务序列；处于OGD审评队列中认定为加速ANDA相关的DMF最优先审评¹。详见【DMF】API DMF备案完整性评价 (1)资讯。

三、 DMF是否在2007年11月30日后接受过CMC科学审评？

查看《GDUFA下第II类API DMF完整性审查》附录1：第II类API DMF的完整性审查检查清单，前三个问题是：
1. 是否已交GDUFA费？
2. DMF是active的吗？
3. DMF是否在2007年11月30日 后接受过CMC科学审评？

前2个问题的答案必须是肯定的，否则需要补交费用、重新激活DMF等才能完成。第 3 个问题答案假如是肯定的，则该DMF会被直接判定通过了完整性审查。完整性审查如果是新DMF或是在该时间之后没有接受过CMC科学审评的DMF，则需要进行GDUFA下规定的完整的完整性审查。

——————数字分析：——————
1. 北大IPEM的金蕊老师点评：

就DMF状态带来的使得ANDA被拒收或者影响ANDA评审时间的风险而言，ANDA引用这类在2007年11月30号后被科学评审过的DMF，风险是相对小的。无论是从完整性审查带来的被拒收风险和审查所需时间对ANDA评审的时间影响，还是从DMF科学性来说，DMF的质量都比较有保证。

2. 北大IPEM的张虎翼老师点评：

随着DMF付费速度放缓及审评资源增加，当前 DMF 的完整性审查（CA）不再是一个限速步骤，在交费之后会很快开始第一轮的 CA 评估。 如果 DMF 内容良好，就很有可能在短时间内一轮通过。如果持有人收到了不完整信函（Incomplete Letter），需要增补内容，那就取决于缺失信息的严重程度，和持有人的回复情况。ANDA 的最佳选择是引用 available-for-reference 的 DMF，或者在 ANDA 递交前交 DMF 费、尽早开始CA 评估。

四、2016年的CA定稿指南与2012年草案的比较

2016年的定稿指南《GDUFA下第II类API DMF完整性审查》，与2012年草案相比，有一些有意义的变化，详见内容对比页面，总结如下：

1. 定稿指南更新到最新要求，删减重复、过时内容，如 DMF 5-year complete update 限定在纸质版 DMF；删除3.2.R.2.S Comparability Protocols；

2. 术语的界定和解释， 如generic drug submission， qualifications data of RS， regulatory action等术语的替换，界定，解释；

3. DMF的技术内容方面，定稿指南增加了进一步细节描述和规定；

4. 定稿指南强烈建议DMF的QOS采用 QbR 格式，虽然不是强制要求，但采用 QbR 格式肯定能从格式上获得审评员好感。 美国FDA兽药中心CVM对 兽药主文件（Veterinary Master Files，VMF）的电子化申报当使用e submitter时强制使用 QbR式问答代替 QOS；相信对人用药品DMF将来也会强制要求使用QbR；

5. 定稿指南中的新增细节内容，其实在2015年或者更早就已经开始实施，并在不完整信（Incomplete Letter）里体现。如附录1 – 检查清单第17条提出摩尔收率要求在2015年首次出现；对于发酵工艺的产品，要提供质量控制信息和培养基信息，更早以前已经普遍要求。

参考资料：
1. Completeness Assessment of Type II Active Pharmaceutical Ingredient Drug Master Files under Generic Drug User Fee Amendment: Review Metrics and Common Incomplete Items，Huyi Zhang, Haitao Li, Wei Song, Diandian Shen, David Skanchy, Kun Shen, Robert A. Lionberger, Susan M. Rosencrance, and Lawrence X. Yu The AAPS Journal, Vol. 16

致谢：
​感谢IPEM11级安稳定提供的2016年的定稿指南与2012年草案的比较分析，感谢IPEM12级姜海平、IPEM15级付美娇对相关内容的讨论。感谢IPEM授课老师金蕊女士和张虎翼博士的点评以及对全文的整体校对。金蕊老师在IPEM讲课的题目是“化学药DMF编写”，主要关于DMF概述、编写原则和要求、更新和案例。张虎翼老师在IPEM讲课的题目是“FDA CMC审评”，主要关于DMF的CA、QbR，ANDA的CMC概述、风险评估、ANDA的QbR等。

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