近日,清华大学药学院杨悦课题组在柳叶刀子刊《eClinicalMedicine》发表文章,题为《评估2015-2022年中国附条件批准抗肿瘤创新药上市前临床试验证据》(Evidence of pre-approval clinical trial supporting the granted conditional approval for novel cancer drugs in China between 2015 and 2022)。本研究以国际视角评估我国附条件批准抗肿瘤创新药的有效性、安全性以及替代终点和总生存期的相关性。
比较中、美、欧的批准现状可见,获得EMA批准的药物比例低于FDA,可能是因为EMA的有条件上市许可仅授予初始适应症,而NMPA和FDA允许附条件批准/加速批准补充适应症。通过FDA和EMA获批的适应症数量相差不多(32 vs 30),也说明了FDA和EMA在大多数抗肿瘤药的获益风险评估中的一致性。此外,国产抗肿瘤新药的关键临床试验全部纳入中国大陆人群,而进口抗肿瘤药的关键临床试验只有6项纳入中国大陆人群,这或许是某些适应症在FDA和EMA获得常规批准,而在我国获得附条件批准的原因。
附条件批准抗肿瘤药物的临床获益分析
在这些附条件批准的新药关键性临床试验中,79%的新药用于晚期治疗,65%纳入中国大陆人群。主要为单臂试验设计(72%),RR是主要终点(75%),而 OS只占6%。国产抗肿瘤新药单臂试验设计比例显著高于进口抗肿瘤药 (68% vs. 32%,P=0.0026),而在肿瘤类型、药物作用机制和药物类型上无显著差异。
该研究深入分析了各项临床试验中药物来源、中国大陆人群(是否纳入)、药物类别、癌症部位、药物类型和癌症类型下RR的大小。分析结果显示,血液系统肿瘤的合并RR显著高于实体瘤(62% vs. 43%;P<0.0001)。同样,血液系统肿瘤的中位RR显著高于实体肿瘤(77% vs. 48%;P=0.0047)。小分子新药的合并RR显著高于生物制品(60% vs. 39%;P=0.0003)。这可能表明不同癌症类型的RR存在一些差异。
在这些临床试验中,PFS的合并HR为0.39(95%CI:0.28,0.53;I2=89%),而OS的HR为0.67(95%CI:0.61,0.73;I2=0%)。附条件批准的药物中位PFS为7.6个月,中位OS为14.8个月。小分子药物PFS的合并HR比生物制品低得多(0.28 vs. 0.60,P=0.0049),而实体瘤和血液病之间没有显著差异(0.37 vs. 0.53,P=0.123)。与对照组相比,中位PFS和中位OS分别提高了4.6个月和4.1个月。