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FDA 2016版质量量度指南要求提交的量度详解 - II
出自识林
FDA 2016版质量量度指南要求提交的量度详解 - II
2016-12-03 识林
2015年7月,FDA发布了质量量度(QM, Quality Metrics)指南(称“2015版指南”)草案供业界评议。FDA期望所有参与制剂和API加工的设施都上报产品的质量量度数据。在充分考虑了业界提出的意见后,FDA于近日发布了质量量度指南草案的第1版修订(称“2016版指南”),该版本与2015版相比有较大形式和内容的变化。2016版指南保留了2015版QM指南以下的量度:
- 批次接受率:衡量生产工艺的稳定可靠性
- 无效的OOS率:衡量实验室操作的稳定可靠性
- 产品质量投诉率:患者/客户的声音
2016版指南去掉了2015版指南中的“年度质量回顾按时完成率”这一饱受批评的量度,而且也将“可选量度”的章节从指南中去掉。FDA称,去掉这些量度并不意味着其不重要,FDA希望企业继续在生产中运用更多有效的质量量度,而不仅限于2016版指南中所要求报告的,例如收集质量体系可靠度、质量文化、工艺能力、CAPA有效性等方面的量度。
以下详细解读2016版保留的3个质量量度中的“无效的OOS率”。
无效的OOS率量度解释
量度定义:
无效的OOS率(Invalidated Out-of-Specification Rate, IOOSR)=报告期内,批次放行检验和长期稳定性检验的OOS结果中,因检验过程中的过失而被涵盖设施(covered establishment)判定无效的OOS结果,除以批次放行和长期稳定性检验的全部OOS结果。
该量度要求报告以下数据(请结合示例理解):
- 制剂成品或API的批次放行和长期稳定性检验OOS结果个数。长期稳定性检验用于支持标签标示的有效期。
- 制剂成品或API的批次放行和长期稳定性检验总个数。长期稳定性检验用于支持标签标示的有效期。
- 制剂成品或API的批次放行和长期稳定性检验的OOS结果中,其来源被确认为检验过程过失的个数。长期稳定性检验用于支持标签标示的有效期。
数据的具体标准包括:
- 得到任何OOS结果,必须开展调查。在质量量度计划的目标下,以下OOS结果应当计入:(1)只包括制剂成品、API放行检验和长期稳定性检验,(2)所有的制剂成品和API以及长期稳定性检验结果,只要一开始显示出OOS的,都需要计入OOS结果,尽管OOS的来源经调查后被确定为检验检定过程中的失误。参见FDA《药品生产中OOS调查结果》指南(Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production)(2006年10月)的第III部分,以及《无菌工艺生产无菌药品——CGMP》指南(Sterile Drugs Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice)(2004年9月)的第XI部分
- 总检验个数是的数据作为一个测量手段可用于:(1)为确认无效的OOS率这一量度提供上下文背景,(2)作为衡量生产表现和产品符合标准能力的二级量度(批次放行和长期稳定性的OOS结果,最终调查认定是生产过程过失的个数,除以同一报告期内批次放行和长期稳定性的检验总数)
- 在质量量度计划的目标下,OOS结果应当在检验结果完成之日计入,或OOS调查开启之日计入
- 一个检验包括批次放行或一个稳定性时间点的单个检验结果,检验包含和对应的质量一个设定的限度(例如,分析化学,放行无菌检验)。例如:(1)对于批次放行,在检验报告中报告的最终含量均匀度结果被视作一个检验;(2)对于一个稳定性时间点,在该时间点进行的每一个检验都被计为一个单独的检验
- 生产涵盖药品中所用API的涵盖设施,不要求报告稳定性OOS结果
- 稳定性检验中,只有支持产品实时稳定性的检验应当计入(加速稳定性检验不应计入)
- 如果1个批次的放行或长期稳定性检验进行了多次(例如,复检),每一次检验都应当计入
- FDA意识到本指南没有讨论的其它一些检验的重要性(例如,中控检验,环境检验,来料和包材检验),这些检验尽管重要,但是,这些检验的但其结果不应当计入本报告
无效的OOS率量度示例
1. 需多次制备样本或需多针样本才能得出最终结果的检验,1个检验由1个分析结果和相应设定的标准所代表。例如,1个到达第二阶段的含量均匀度检验可能包含30个无效的OOS结果(笔者注:按照药典标准,第一阶段取样10片,分别制备样本检验,10片结果不符合标准,则继续取样20片,分别制备样本检验,用30片均值和样本标准差与接受标准比较,若仍不符合标准,则计入1个检验和1个OOS。如果最终调查结果是因样本制备过程中的系统性操作失误,导致30片的检验结果均无效,此时也仅记作1个检验和1个无效的OOS。如果最终调查结果是某1片在样本制备过程中操作失误,导致OOS结果的出现,仍记作1个检验和1个无效的OOS。复检将计为另1个检验。)
2. 如果1个批次双样双针检验,检验报告上只报告有1个结果,则视作1个放行检验。
3. 如果某个中控检验项目属于实时放行检验,则依据本指南的目标,该中控检验的OOS结果被视作放行OOS结果。
4. 如果制剂成品检验中观察到超过一个OOS结果(例如,批次未能满足含量和含量均匀度两个质量标准),则视作多个放行OOS检验结果。
5. 50kg的API被分到5个10kg的包装,5个容器中检验3到5个,分析报告中报告其均值。如果对于同一个质量属性,1个或多个容器出现OOS结果,设施应当开展OOS调查,并将这些OOS结果记作单个OOS结果。1个API容器出现OOS结果,整批产品都应该调查。调查完成后,后续的复检应当被记作一个新的放行检验。
6. 公司A在实验室调查证实OOS结果有效后才认定OOS结果。如果OOS结果无效,则原始的结果不会被标记为OOS,那么就不会存在认定OOS结果无效的记录,这样一来,公司A的无效OOS率就会偏低。在质量量度计划的目标下,批次放行OOS结果应当依据本指南中“OOS结果”的定义,在实验室调查前就被计数,依据本指南中“OOS结果”的定义。进一步而言,这类结果应当作为产品定期报告的一部分进行评价,来决定是否需要变更药品质量标准或生产质控流程。
作者:识林-檺
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参考资料
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