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FDA 2016版质量量度指南要求提交的量度详解 - II
出自识林
FDA 2016版质量量度指南要求提交的量度详解 - II
2016-12-03 识林
2015年7月，FDA发布了质量量度（QM, Quality Metrics）指南（称“2015版指南”）草案供业界评议。FDA期望所有参与制剂和API加工的设施都上报产品的质量量度数据。在充分考虑了业界提出的意见后，FDA于近日发布了质量量度指南草案的第1版修订（称“2016版指南”），该版本与2015版相比有较大形式和内容的变化。2016版指南保留了2015版QM指南以下的量度：
- 批次接受率：衡量生产工艺的稳定可靠性
- 无效的OOS率：衡量实验室操作的稳定可靠性
- 产品质量投诉率：患者/客户的声音
2016版指南去掉了2015版指南中的“年度质量回顾按时完成率”这一饱受批评的量度，而且也将“可选量度”的章节从指南中去掉。FDA称，去掉这些量度并不意味着其不重要，FDA希望企业继续在生产中运用更多有效的质量量度，而不仅限于2016版指南中所要求报告的，例如收集质量体系可靠度、质量文化、工艺能力、CAPA有效性等方面的量度。
以下详细解读2016版保留的3个质量量度中的“无效的OOS率”。
无效的OOS率量度解释
量度定义：
无效的OOS率（Invalidated Out-of-Specification Rate, IOOSR）=报告期内，批次放行检验和长期稳定性检验的OOS结果中，因检验过程中的过失而被涵盖设施（covered establishment）判定无效的OOS结果，除以批次放行和长期稳定性检验的全部OOS结果。
该量度要求报告以下数据（请结合示例理解）：
- 制剂成品或API的批次放行和长期稳定性检验OOS结果个数。长期稳定性检验用于支持标签标示的有效期。
- 制剂成品或API的批次放行和长期稳定性检验总个数。长期稳定性检验用于支持标签标示的有效期。
- 制剂成品或API的批次放行和长期稳定性检验的OOS结果中，其来源被确认为检验过程过失的个数。长期稳定性检验用于支持标签标示的有效期。
数据的具体标准包括：
- 得到任何OOS结果，必须开展调查。在质量量度计划的目标下，以下OOS结果应当计入：（1）只包括制剂成品、API放行检验和长期稳定性检验，（2）所有的制剂成品和API以及长期稳定性检验结果，只要一开始显示出OOS的，都需要计入OOS结果，尽管OOS的来源经调查后被确定为检验检定过程中的失误。参见FDA《药品生产中OOS调查结果》指南（Investigating Out-of-Specification (OOS) Test Results for Pharmaceutical Production）（2006年10月）的第III部分，以及《无菌工艺生产无菌药品——CGMP》指南（Sterile Drugs Products Produced by Aseptic Processing – Current Good Manufacturing Practice）（2004年9月）的第XI部分
- 总检验个数是的数据作为一个测量手段可用于：（1）为确认无效的OOS率这一量度提供上下文背景，（2）作为衡量生产表现和产品符合标准能力的二级量度（批次放行和长期稳定性的OOS结果，最终调查认定是生产过程过失的个数，除以同一报告期内批次放行和长期稳定性的检验总数）
- 在质量量度计划的目标下，OOS结果应当在检验结果完成之日计入，或OOS调查开启之日计入
- 一个检验包括批次放行或一个稳定性时间点的单个检验结果，检验包含和对应的质量一个设定的限度（例如，分析化学，放行无菌检验）。例如：（1）对于批次放行，在检验报告中报告的最终含量均匀度结果被视作一个检验；（2）对于一个稳定性时间点，在该时间点进行的每一个检验都被计为一个单独的检验
- 生产涵盖药品中所用API的涵盖设施，不要求报告稳定性OOS结果
- 稳定性检验中，只有支持产品实时稳定性的检验应当计入（加速稳定性检验不应计入）
- 如果1个批次的放行或长期稳定性检验进行了多次（例如，复检），每一次检验都应当计入
- FDA意识到本指南没有讨论的其它一些检验的重要性（例如，中控检验，环境检验，来料和包材检验），这些检验尽管重要，但是，这些检验的但其结果不应当计入本报告
无效的OOS率量度示例
1. 需多次制备样本或需多针样本才能得出最终结果的检验，1个检验由1个分析结果和相应设定的标准所代表。例如，1个到达第二阶段的含量均匀度检验可能包含30个无效的OOS结果（笔者注：按照药典标准，第一阶段取样10片，分别制备样本检验，10片结果不符合标准，则继续取样20片，分别制备样本检验，用30片均值和样本标准差与接受标准比较，若仍不符合标准，则计入1个检验和1个OOS。如果最终调查结果是因样本制备过程中的系统性操作失误，导致30片的检验结果均无效，此时也仅记作1个检验和1个无效的OOS。如果最终调查结果是某1片在样本制备过程中操作失误，导致OOS结果的出现，仍记作1个检验和1个无效的OOS。复检将计为另1个检验。）
2. 如果1个批次双样双针检验，检验报告上只报告有1个结果，则视作1个放行检验。
3. 如果某个中控检验项目属于实时放行检验，则依据本指南的目标，该中控检验的OOS结果被视作放行OOS结果。
4. 如果制剂成品检验中观察到超过一个OOS结果（例如，批次未能满足含量和含量均匀度两个质量标准），则视作多个放行OOS检验结果。
5. 50kg的API被分到5个10kg的包装，5个容器中检验3到5个，分析报告中报告其均值。如果对于同一个质量属性，1个或多个容器出现OOS结果，设施应当开展OOS调查，并将这些OOS结果记作单个OOS结果。1个API容器出现OOS结果，整批产品都应该调查。调查完成后，后续的复检应当被记作一个新的放行检验。
6. 公司A在实验室调查证实OOS结果有效后才认定OOS结果。如果OOS结果无效，则原始的结果不会被标记为OOS，那么就不会存在认定OOS结果无效的记录，这样一来，公司A的无效OOS率就会偏低。在质量量度计划的目标下，批次放行OOS结果应当依据本指南中“OOS结果”的定义，在实验室调查前就被计数，依据本指南中“OOS结果”的定义。进一步而言，这类结果应当作为产品定期报告的一部分进行评价，来决定是否需要变更药品质量标准或生产质控流程。
作者：识林-檺
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参考资料
适用岗位： 工作建议： - QA：确保所有相关岗位了解质量量度数据的报告要求，并监督数据的准确性和及时性。
- QC：负责收集和验证质量量度数据，包括批接受率、产品投诉率和无效OOS率。
- 生产：在生产过程中记录和报告所有相关的质量量度数据。
- 注册：了解FDA的质量量度数据要求，以确保注册文件的合规性。
- 研发：在产品开发阶段考虑质量量度的收集和报告，以支持后续的生产和质量保证活动。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的生产企业，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等。适用于在美国进行药品注册和生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等。 要点总结： - 质量量度数据报告：FDA鼓励自愿报告质量量度数据，以改进药品制造行业的合规性和持续改进。
- 报告类型：包括产品报告和场所报告，由产品报告机构和场所报告机构提交。
- 质量量度指标：FDA计划计算的指标包括批接受率（LAR）、产品质量投诉率（PQCR）和无效OOS率（IOOSR）。
- 数据提交和分析：FDA将分析提交的数据，以支持风险基础的检查计划和药品短缺的预测。
- 公共报告和透明度：FDA计划公开报告参与自愿报告计划的企业的名单，以提高行业透明度。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 解读法规指南：FDA无菌药品生产指南 适用岗位： - QA（质量保证）：确保生产过程符合GMP规定。
- 生产：按照无菌工艺要求执行生产操作。
- 工程：维护和验证生产设备和设施。
工作建议： - QA：定期审查无菌工艺流程，确保符合FDA指南。
- 生产：执行无菌操作培训，严格遵守生产SOP。
- 工程：定期对洁净室和设备进行验证和维护。
适用范围：
本文适用于通过无菌工艺生产的无菌药品，包括化学药品、生物制品、疫苗等，主要针对美国FDA监管下的药品生产企业。 要点总结： - 洁净室和设施要求：强调了洁净室设计、空气过滤、压力差和环境监控的重要性，以确保无菌生产环境。
- 人员培训、资格认证与监控：规定了人员在无菌操作中的培训要求和监控程序，以降低人为因素对产品质量的影响。
- 无菌工艺和灭菌验证：详细说明了无菌工艺的验证方法，包括工艺模拟、过滤效率和设备、容器及封闭件的灭菌。
- 实验室控制：涵盖了环境监测、微生物介质和鉴定、内毒素控制等实验室测试要求。
- 批记录审查：强调了对生产过程控制文档的审查，确保符合书面程序和产品质量标准。
结论：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。
- 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。
- 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。
适用范围：
本文适用于涉及化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于不同规模的企业，如Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等，由相关药品监管机构发布。 文件要点总结： - 质量管理体系概述：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。
- 产品质量实现要素：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。
- 质量保证要素：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。
- 质量风险管理：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。
- 质量管理系统文件：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
