2014-05-07 识林

推行QbD的目的在于，确保所开发的产品及其相关生产工艺是可靠的（robust）。“可靠”意味着，若在合理范围内存在变异，最终仍能生产出相同的产品。

你可能会说你知道的绝大多数产品规格是具体的和准确的，但事实是在某种意义上你拿到的每批物料都与其它批次不同。没有相同的两个东西，任何两批原料药或者辅料都不可能是完全相同的。问题的关键是面对这些可能对产品造成不良影响的各种变更你应该如何做？以辅料含水量为例，将微晶纤维素贮存在一个控制良好的仓库中，含水量为6.5%的，和贮存在普通仓库，含水量冬天可能降至2%或更低，而夏天可能高达7%-8%。这两种贮存条件显然会对辅料的含水量造成不同影响，从而对微晶纤维素的实际投料量带来影响。另外一个非常实际的例子，在称量多达几百公斤的物料时，常常无法准确知晓精确重量。实际误差可能多达数公斤，这在实际生产投料中是非常常见的。而在研发人员的概念中，一百公斤可能意味着100.00000….公斤。在工艺中，配料与你早期开发中所了解的情况有所不同，那么产品自然在基础物料量上有变异，这是正常的。如湿法制粒的预期产率是98%，但某些特别好的时候会有99.5%的产率，而另外一些时候可能低于98%。因此批生产记录中的产率计算是存在变异的。

类似的，即使在常规良好控制的生产中，仍能举出大量变异的例子。生产工艺本身也存在变异。因此，你应该意识到没有什么事情是固定的或完全相同的，也没有什么东西是由固定的或完全相同的方式生产而来的。所以我们需要证实系统的可靠性，人们称之为QbD。

问题随之而来，变异无处不在。对每一步均进行实验是不可能的。设想配料变异上下浮动，以及各种变异的组合，无穷无尽。所以需要一种思路来有效的解决这一问题，而这就是QbD示例的价值所在，告诉你FDA认为企业应进行何种深度的思考。但是这并意味着你需要思考的如此之深，FDA显然为了表达更多信息，QbD示例展示给业界的内容超出了一般情况的范畴，是所能考虑到的极端情况。企业需要结合产品实际特性，有选择的借鉴。

企业首先应了解为什么要推行QbD，以及为了对工艺了解的更清楚应该做哪些工作。我想对于传统的国内企业遵循这一思路是尤为困难且重要的。大家将很多学术界的研发案例拿来进行处方开发，而学术界对于学术研究而不是商业化生产感兴趣，所以他们的兴趣在于溶出曲线的匹配，他们不了解也不在乎如何商业放大以及实验室生产工艺应用于商业大生产的可靠性。

FDA在QbD中讨论了6个主要元素，其中4个是要求的，另外2个仅作建议。具体讲4个要求的元素中，第一个是QTPP，目标产品质量概况。我个人认为QTPP并不适用于仿制药。QTPP是品牌药公司设计或者说引入的，仅针对临床研究产品，更多的探讨应针对何种临床适应症，如何首个获批并推向市场，以及上市后相关行动，这些均与仿制药无关。我们在仿制药QTPP中讨论的多数要求和因素实际上都是法律要求的，并不是科学问题。非要解释选择这些因素的原因是没有意义的，因为这些选择都是法规要求的。在我看来，这是有损仿制药QbD的做法。

除了QTPP外，还有另外3个要求的元素，CQAs（关键质量属性）、CPP（关键工艺参数）以及对这些因素的关键控制。FDA希望研发者通过QbD确定各项变异中哪些是关键的，哪些是风险较低的。遗憾的是，FDA给出的示例中所有因素都变得非常关键，因而并未达到预期的目的。FDA原本希望帮助研发者关注如何将庞杂的交叉因素试验降低到易于管理的水平，我想他们并未达成这一希望。尽管如此，这是FDA期望的，也是他们表示的。

另一问题是，许多案例引入了所谓的中等风险，从而出现了关键、高、中、低风险水平。欧盟药监机构并不认同，中等级别意味着所有方面都是重要的。

还有一个需要业界关注的问题，FDA今后几乎肯定会对DOE（试验设计）工作提出要求，因为这是处理多变量的最佳方式，监管机构和企业都清楚多变量的问题。我并不清楚FDA会怎样探索对试验设计的要求，在此类问题上FDA能提供帮助的并不多。但对于开发人员，应了解所有产品均与变异相关，并且能够证明在合理范围内的变异不影响产品的一致性。这才是QbD。

因此，推行QbD的首要任务是教育，是解释变异广泛存在与生产实际中。而QbD是，你如何论证这些变异不会给产品质量带来不良影响。我们假设没有人会蓄意改变其配方工艺，但变异是客观存在的。所以设计非常关键，如果你决定做一些调整，那么我的问题是，为什么你能够做这些调整，而你需要通过QbD向我证明。 重要的是，不要盲目照搬示例。面对实际存在的变异，QbD是你如何证明工艺和产品是可靠的。不要照抄示例，因为案例中的假设与你的产品无关，同时最好开始着手做DOE，因为这是处理多变量变异的唯一方法。

FDA接受小规模研究下的多种QbD试验，不需要在GMP条件下进行这些试验。很明显在GMP条件下进行QbD研究将耗费巨大。重要的是，研究人员应该意识到这一差别，并通过精心设计的试验判断变异对与商业生产的影响。

有一种说法是，QbD开销巨大但不得不做。我不认同这种观点。FDA希望企业在研发期间讨论、设计，将QbD实实在在的应用于产品设计中，这样在后面的整个GMP生产中就不会出现研发中遇到的类似问题，面对充斥着种种困难需要解决的研发过程，如果研发工作得当，进行QbD不需要额外增加任何工作。在原料药或制剂开发过程中，应使用QbD研究中得出的最优条件，而不是确定条件且申报批生产完成后，补充数据。我知道，这确实是一些研发部门的工作模式。他们错误的选择在可能多出的长达6个月的稳定性试验等待时间中，回过头补充研发前期数据。

北京大学药物信息与工程研究中心 - Garth Boehm博士 2014-05-06
编译：识林-椒 2014-05-07

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