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国内药政每周导读:CDE发布干细胞非临床,抗肿瘤说明书,罕见病基因治疗临床等10份指南,专利补偿业务,上海局重点人员管理
出自识林
国内药政每周导读:CDE发布干细胞非临床,抗肿瘤说明书,罕见病基因治疗临床等10份指南,专利补偿业务,上海局重点人员管理
2024-01-22
本周生效的重点法规指南
上周国内药政导读
【创新与临床开发】
1.10,【CDE】关于发布《基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗 PD-1/PD-L1 抗体可选给药方案的技术指导原则》的通告(2024年第1号)
本文曾于2023年8月征求意见。
在不改变适应症和给药途径的条件下,对于在治疗剂量范围内具有较为平坦的暴露-效应(Exposure-Response, E-R)关系的抗 PD-1/PD-L1 抗体,在研发过程或获批上市后,可以考虑通过改变给药剂量(如按体重/体表面积计算剂量、按不同影响因素分层给药等)和/或给药间隔,开发更多可选给药方案。可选给药方案的开发有助于患者个体化用药、提高用药依从性、降低频繁给药所致的相关风险(例如输液反应)以及因频繁就诊带来的不便等。由于可选给药方案不同于药品上市时临床安全有效性试验中采用的给药方案,或不同于上市前早期研究中采用的给药方案,因此需科学评估可选给药方案的合理性。可选给药方案的开发可采用临床试验试验方法或基于药代动力学(Pharmacokinetics,PK)建模和模拟的方法。
本指导原则主要阐述基于建模和模拟的方法,支持抗 PD-1/PD-L1 抗体在上市前和/或上市后给药方案之间的相互转换。该方法适用于 PD-1/PD-L1 单药治疗方案,或联合治疗方案中仅改变 PD-1/PD-L1 给药剂量和/或给药间隔的情况。
1.16,【CDE】关于发布《抗肿瘤药物说明书安全性信息撰写技术指导原则》的通告(2024年第3号)
本文曾于2023年6月征求意见。
国内目前尚无针对肿瘤药物说明书安全性信息(包括警示语、不良反应、禁忌和注意事项,以及其他项下与安全性信息相关的内容)的撰写指导原则,对说明书中安全性相关信息缺少统一要求,创新药在起草说明书时缺乏基本的框架引导和撰写依据。
本技术指导原则为抗肿瘤药物说明书中【警示语】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】的撰写原则、呈现结构、表述方式和数据来源提供标准和指导,并对说明书中其他项下可能涉及的安全性信息提出撰写建议。
本技术指导原则适用于以抗肿瘤为治疗目的的化学药品和治疗用生物制品(不包括细胞治疗和基因治疗产品)。
1.16,【CDE】关于发布《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则》的通告(2024年第4号)
本文曾于2023年7月征求意见。
通过人体物质平衡研究可以:确定药物的代谢及排泄途径;鉴定药物在体循环中的代谢产物;确定代谢产物相对于原形药或总药物暴露的比例。
一般情况下应对所有的新分子实体药物开展物质平衡研究,其中放射性标记人体物质平衡研究是最常采用的方法之一。如果未开展放射性标记的人体物质平衡研究,应提供充分的理由。
除临床另有考虑外,在某些情况下对放射性标记人体物质平衡研究可不作要求。
1.18,【CDE】关于发布《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则》的通告(2024年第6号)
本文曾于2023年10月征求意见。
本指导原则主要为按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人源干细胞产品的非临床研究提供技术指导。
本指导原则中的人源干细胞产品是指起源于人的成体干细胞(adult stem cells,ASCs)、人胚干细胞(embryonic stem cells,ESCs)和诱导多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs),经过一系列涉及干细胞的体外操作(一般包括扩增、基因修饰、诱导分化、转分化等)获得的干细胞及其衍生细胞产品。
通过“页面比对”阅读花脸稿,可以看到,改动不多,但都比较明确,有助于业界理解CDE对于此类前沿特殊药品的审评思路:
- 明确了“本指导原则主要为按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人源干细胞产品的非临床研究提供技术指导。”
- 删除了“干细胞应能以预期的作用方式在所选择的动物中表现出所期望的功能活性”的提法。
- 成瘤性风险是重点。干细胞产品的成瘤性系指动物接种细胞后(删除了“细胞接种动物后在注射部位和(或)转移部位”)由接种细胞本身形成肿瘤的可能性,即接种的细胞自身形成肿瘤的可能性。
- 新增“生殖毒性”,干细胞产品应根据产品的特性、作用机制、临床适应症和临床拟用人群、一般毒理学试验中的发现、生物分布特征等信息评估潜在的生殖和发育毒性风险。干细胞产品生殖毒性试验的研究策略和风险评估可参考相关指导原则。
以上仅为部分要点,建议研发人员仔细对比解读。
1.18,【CDE】关于发布《药物免疫毒性非临床研究技术指导原则》的通告(2024年第5号)
本文曾于2023年9月征求意见。
相比征求意见稿,改动之处很多,建议用“页面比对”仔细阅读花脸稿。
本指导原则中,药物免疫毒性是指非期望的免疫抑制或增强,包括免疫调节药物放大的药理作用所导致的不良反应。药物免疫毒性非临床研究应充分表征药物对免疫系统的影响,为药物的风险-获益评估提供支持。
本指导原则适用于药物的免疫毒性非临床评价,不包括细胞和基因治疗产品、佐剂疫苗、血液制品。本指导原则旨在为药物免疫毒性非临床研究评价策略和所涉及的试验方法提供一般性的技术指导和参考。
1.18,【CDE】罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则(试行)
本文曾于2023年9月征求意见。
建议用“页面比对”仔细阅读花脸稿,进一步理解审评导向。
本指导原则将结合罕见病特征、基因治疗产品特征,对罕见病基因治疗产品的临床研发提出建议,为罕见病基因治疗产品开展临床试验提供参考。
本指导原则旨在为按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法律法规开展基因治疗产品研发和注册申报的申办方,提供关于基因治疗产品治疗罕见病临床试验的技术建议,内容不具有强制性。
1.18,【CDE】间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则(试行)
本文曾于2023年9月征求意见。
建议用“页面比对”仔细阅读花脸稿,进一步理解审评导向。
移植物抗宿主病(graft-versus-host disease, GvHD)是异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Allo-HSCT)后,受者在重建供者免疫的过程中,来源于供者的淋巴细胞攻击受者组织发生的一类多器官综合征。
间充质干细胞MSCs 用于防治移植物抗宿主病,在国内外已有多年研究历史,很多临床研究提示了积极的防治作用。如何在现有GvHD防治手段基础上,围绕患者未被满足的临床需求开展临床研究,是间充质干细胞产品临床研发面临的重要考验。
【CMC与仿制药】
1.15,【药典会】关于9103 药物引湿性试验指导原则的公示
公示截至4月15日。
修订原有方法,并新增了方法2.
此外,药典会发布的影响面较广的公示还有:
1.16,【CDE】关于发布《治疗用重组蛋白产品临床试验申请病毒清除工艺平台验证技术指导原则(试行)》的通告(2024年第2号)
本文曾于2023年3月征求意见。
既往,采用特定产品代表性批次工艺中间品和缩小模型开展验证研究是确定实际生产工艺病毒清除性能有效性和稳健性的主要途径。近年来,伴随病毒安全控制研究的不断深入和先验知识的积累,采用病毒清除工艺平台验证(以下简称平台验证,Platform Validation,PV)技术,对经充分表征的治疗用重组蛋白产品生产工艺进行病毒清除安全性评估的方法逐步获得认可。本指导原则中平台验证系指采用已获得的特定产品病毒清除工艺验证研究内部经验,适当结合外部知识,对内部其他类似产品生产工艺中特定工艺步骤的病毒清除性能进行评估的研究方法。
相比征求意见稿,本文将“病毒去除/灭活”统一为“病毒清除”。最有价值的,应该是提供了一个“平台验证重要工艺参数”表格,不仅给出工艺模块和需要关注的工艺参数,还给出了具体的工艺参数阈值。
1.18,【CDE】关于公开征求《化学仿制药参比制剂目录(第七十八批)》(征求意见稿)意见的通知
截至目前,NMPA已发布参比制剂目录74批,CDE已公示78批。
识林用户可登录“中国参比制剂库”查阅。
1.19,【CDE】关于发布《重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则》的通告(2024年第8号)
本文曾于2023年7月征求意见。
本指导原则中的 rAAV 载体是指基于腺相关病毒的结构和理化特性,经设计和重组改造所形成的用于携带外源目的基因(或核酸片段)的病毒载体。本指导原则主要针对应用于体内基因治疗的 rAAV 载体类产品在申报临床试验时应完成和提交的药学研究信息提出建议。
临床试验申报阶段,rAAV 载体类产品可参考《中国药典》的相关要求(尤其是“人用基因治疗制品总论”的要求),结合申报阶段的特点,制定合理的药学研究计划和质量控制控制策略。
【政策法规综合】
1.16,【上海】关于印发《上海市药品生产经营企业质量安全重点管理人员管理办法(试行)》的通知
本文3月1日实施。
上海局专门发文管理药企重点人员,与日趋严格的MAH监管一脉相承。事情都是人做的,只要能把关键人员的职责、资质、任职水平真正控制住,企业的质量管理体系就有了根本保障。
本文要求与“药品管理法”和“药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定”,“关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告”(即132号文)等文基本保持一致,是将各文中的人员要求提炼出来,集中发文。
药企可关注该文的实施,尤其是监督检查方面。
1.18,【国家知识产权局】关于专利权期限补偿业务办理的通知
自2024年1月20日(含该日)起提交专利权期限补偿请求,或者自2021年6月1日起提交的纸件专利权期限补偿请求需办理后续业务的,应沿用所涉专利的当前业务办理方式,电子申请以电子形式提交,纸件申请以纸件形式提交。
专利权人依照专利法第四十二条第三款请求药品专利权期限补偿的,应当自新药在中国获得上市许可之日起三个月内向国家知识产权局提出请求。依照专利法第四十二条第二款和第三款提出的专利权期限补偿请求延误上述规定期限的,不设恢复期。
文中还附上了资料要求,创新药企的专利部门可以迅速行动起来了。
【新药批准和报产】
1.15-1.21,NMPA发布3个新药批准,CDE受理6个NDA
注:仅列出新药(包括改良型新药)的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下,申请上市以及获批的品种,其适应症、临床研究策略、注册路径,都值得业界关注和分析。
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