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国内药政每周导读：CDE发布干细胞非临床，抗肿瘤说明书，罕见病基因治疗临床等10份指南，专利补偿业务，上海局重点人员管理
出自识林
国内药政每周导读：CDE发布干细胞非临床，抗肿瘤说明书，罕见病基因治疗临床等10份指南，专利补偿业务，上海局重点人员管理
2024-01-22
本周生效的重点法规指南
上周国内药政导读
【创新与临床开发】
1.10，【CDE】关于发布《基于药代动力学方法支持用于肿瘤治疗的抗 PD-1/PD-L1 抗体可选给药方案的技术指导原则》的通告（2024年第1号）
本文曾于2023年8月征求意见。
在不改变适应症和给药途径的条件下，对于在治疗剂量范围内具有较为平坦的暴露-效应（Exposure-Response, E-R）关系的抗 PD-1/PD-L1 抗体，在研发过程或获批上市后，可以考虑通过改变给药剂量（如按体重/体表面积计算剂量、按不同影响因素分层给药等）和/或给药间隔，开发更多可选给药方案。可选给药方案的开发有助于患者个体化用药、提高用药依从性、降低频繁给药所致的相关风险（例如输液反应）以及因频繁就诊带来的不便等。由于可选给药方案不同于药品上市时临床安全有效性试验中采用的给药方案，或不同于上市前早期研究中采用的给药方案，因此需科学评估可选给药方案的合理性。可选给药方案的开发可采用临床试验试验方法或基于药代动力学（Pharmacokinetics，PK）建模和模拟的方法。
本指导原则主要阐述基于建模和模拟的方法，支持抗 PD-1/PD-L1 抗体在上市前和/或上市后给药方案之间的相互转换。该方法适用于 PD-1/PD-L1 单药治疗方案，或联合治疗方案中仅改变 PD-1/PD-L1 给药剂量和/或给药间隔的情况。
1.16，【CDE】关于发布《抗肿瘤药物说明书安全性信息撰写技术指导原则》的通告（2024年第3号）
本文曾于2023年6月征求意见。
国内目前尚无针对肿瘤药物说明书安全性信息（包括警示语、不良反应、禁忌和注意事项，以及其他项下与安全性信息相关的内容）的撰写指导原则，对说明书中安全性相关信息缺少统一要求，创新药在起草说明书时缺乏基本的框架引导和撰写依据。
本技术指导原则为抗肿瘤药物说明书中【警示语】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】的撰写原则、呈现结构、表述方式和数据来源提供标准和指导，并对说明书中其他项下可能涉及的安全性信息提出撰写建议。
本技术指导原则适用于以抗肿瘤为治疗目的的化学药品和治疗用生物制品（不包括细胞治疗和基因治疗产品）。
1.16，【CDE】关于发布《放射性标记人体物质平衡研究技术指导原则》的通告（2024年第4号）
本文曾于2023年7月征求意见。
通过人体物质平衡研究可以：确定药物的代谢及排泄途径；鉴定药物在体循环中的代谢产物；确定代谢产物相对于原形药或总药物暴露的比例。
一般情况下应对所有的新分子实体药物开展物质平衡研究，其中放射性标记人体物质平衡研究是最常采用的方法之一。如果未开展放射性标记的人体物质平衡研究，应提供充分的理由。
除临床另有考虑外，在某些情况下对放射性标记人体物质平衡研究可不作要求。
1.18，【CDE】关于发布《人源干细胞产品非临床研究技术指导原则》的通告（2024年第6号）
本文曾于2023年10月征求意见。
本指导原则主要为按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人源干细胞产品的非临床研究提供技术指导。
本指导原则中的人源干细胞产品是指起源于人的成体干细胞（adult stem cells，ASCs）、人胚干细胞（embryonic stem cells，ESCs）和诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs），经过一系列涉及干细胞的体外操作（一般包括扩增、基因修饰、诱导分化、转分化等）获得的干细胞及其衍生细胞产品。
通过“页面比对”阅读花脸稿，可以看到，改动不多，但都比较明确，有助于业界理解CDE对于此类前沿特殊药品的审评思路：
- 明确了“本指导原则主要为按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人源干细胞产品的非临床研究提供技术指导。”
- 删除了“干细胞应能以预期的作用方式在所选择的动物中表现出所期望的功能活性”的提法。
- 成瘤性风险是重点。干细胞产品的成瘤性系指动物接种细胞后（删除了“细胞接种动物后在注射部位和（或）转移部位”）由接种细胞本身形成肿瘤的可能性，即接种的细胞自身形成肿瘤的可能性。
- 新增“生殖毒性”，干细胞产品应根据产品的特性、作用机制、临床适应症和临床拟用人群、一般毒理学试验中的发现、生物分布特征等信息评估潜在的生殖和发育毒性风险。干细胞产品生殖毒性试验的研究策略和风险评估可参考相关指导原则。
以上仅为部分要点，建议研发人员仔细对比解读。
1.18，【CDE】关于发布《药物免疫毒性非临床研究技术指导原则》的通告（2024年第5号）
本文曾于2023年9月征求意见。
相比征求意见稿，改动之处很多，建议用“页面比对”仔细阅读花脸稿。
本指导原则中，药物免疫毒性是指非期望的免疫抑制或增强，包括免疫调节药物放大的药理作用所导致的不良反应。药物免疫毒性非临床研究应充分表征药物对免疫系统的影响，为药物的风险-获益评估提供支持。
本指导原则适用于药物的免疫毒性非临床评价，不包括细胞和基因治疗产品、佐剂疫苗、血液制品。本指导原则旨在为药物免疫毒性非临床研究评价策略和所涉及的试验方法提供一般性的技术指导和参考。
1.18，【CDE】罕见病基因治疗产品临床试验技术指导原则（试行）
本文曾于2023年9月征求意见。
建议用“页面比对”仔细阅读花脸稿，进一步理解审评导向。
本指导原则将结合罕见病特征、基因治疗产品特征，对罕见病基因治疗产品的临床研发提出建议，为罕见病基因治疗产品开展临床试验提供参考。
本指导原则旨在为按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法律法规开展基因治疗产品研发和注册申报的申办方，提供关于基因治疗产品治疗罕见病临床试验的技术建议，内容不具有强制性。
1.18，【CDE】间充质干细胞防治移植物抗宿主病临床试验技术指导原则（试行）
本文曾于2023年9月征求意见。
建议用“页面比对”仔细阅读花脸稿，进一步理解审评导向。
移植物抗宿主病（graft-versus-host disease, GvHD）是异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, Allo-HSCT）后，受者在重建供者免疫的过程中，来源于供者的淋巴细胞攻击受者组织发生的一类多器官综合征。
间充质干细胞MSCs 用于防治移植物抗宿主病，在国内外已有多年研究历史，很多临床研究提示了积极的防治作用。如何在现有GvHD防治手段基础上，围绕患者未被满足的临床需求开展临床研究，是间充质干细胞产品临床研发面临的重要考验。
【CMC与仿制药】
1.15，【药典会】关于9103 药物引湿性试验指导原则的公示
公示截至4月15日。
修订原有方法，并新增了方法2.
此外，药典会发布的影响面较广的公示还有：
1.16，【CDE】关于发布《治疗用重组蛋白产品临床试验申请病毒清除工艺平台验证技术指导原则（试行）》的通告(2024年第2号)
本文曾于2023年3月征求意见。
既往，采用特定产品代表性批次工艺中间品和缩小模型开展验证研究是确定实际生产工艺病毒清除性能有效性和稳健性的主要途径。近年来，伴随病毒安全控制研究的不断深入和先验知识的积累，采用病毒清除工艺平台验证（以下简称平台验证，Platform Validation，PV）技术，对经充分表征的治疗用重组蛋白产品生产工艺进行病毒清除安全性评估的方法逐步获得认可。本指导原则中平台验证系指采用已获得的特定产品病毒清除工艺验证研究内部经验，适当结合外部知识，对内部其他类似产品生产工艺中特定工艺步骤的病毒清除性能进行评估的研究方法。
相比征求意见稿，本文将“病毒去除/灭活”统一为“病毒清除”。最有价值的，应该是提供了一个“平台验证重要工艺参数”表格，不仅给出工艺模块和需要关注的工艺参数，还给出了具体的工艺参数阈值。
1.18，【CDE】关于公开征求《化学仿制药参比制剂目录（第七十八批）》（征求意见稿）意见的通知
截至目前，NMPA已发布参比制剂目录74批，CDE已公示78批。
识林用户可登录“中国参比制剂库”查阅。
1.19，【CDE】关于发布《重组腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则》的通告（2024年第8号）
本文曾于2023年7月征求意见。
本指导原则中的 rAAV 载体是指基于腺相关病毒的结构和理化特性，经设计和重组改造所形成的用于携带外源目的基因(或核酸片段)的病毒载体。本指导原则主要针对应用于体内基因治疗的 rAAV 载体类产品在申报临床试验时应完成和提交的药学研究信息提出建议。
临床试验申报阶段,rAAV 载体类产品可参考《中国药典》的相关要求(尤其是“人用基因治疗制品总论”的要求)，结合申报阶段的特点，制定合理的药学研究计划和质量控制控制策略。
【政策法规综合】
1.16，【上海】关于印发《上海市药品生产经营企业质量安全重点管理人员管理办法（试行）》的通知
本文3月1日实施。
上海局专门发文管理药企重点人员，与日趋严格的MAH监管一脉相承。事情都是人做的，只要能把关键人员的职责、资质、任职水平真正控制住，企业的质量管理体系就有了根本保障。
本文要求与“药品管理法”和“药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定”，“关于加强药品上市许可持有人委托生产监督管理工作的公告”（即132号文）等文基本保持一致，是将各文中的人员要求提炼出来，集中发文。
药企可关注该文的实施，尤其是监督检查方面。
1.18，【国家知识产权局】关于专利权期限补偿业务办理的通知
自2024年1月20日（含该日）起提交专利权期限补偿请求，或者自2021年6月1日起提交的纸件专利权期限补偿请求需办理后续业务的，应沿用所涉专利的当前业务办理方式，电子申请以电子形式提交，纸件申请以纸件形式提交。
专利权人依照专利法第四十二条第三款请求药品专利权期限补偿的，应当自新药在中国获得上市许可之日起三个月内向国家知识产权局提出请求。依照专利法第四十二条第二款和第三款提出的专利权期限补偿请求延误上述规定期限的，不设恢复期。
文中还附上了资料要求，创新药企的专利部门可以迅速行动起来了。
【新药批准和报产】
1.15-1.21，NMPA发布3个新药批准，CDE受理6个NDA
注：仅列出新药（包括改良型新药）的上市申请和批准上市信息。在“以临床价值为导向”的背景下，申请上市以及获批的品种，其适应症、临床研究策略、注册路径，都值得业界关注和分析。
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岗位必读建议： - 临床研发：深入理解罕见病基因治疗产品临床试验的设计要点和风险管理策略。
- 注册部门：掌握基因治疗产品注册分类和相关法规要求，确保合规提交。
- 药物警戒：关注安全性评价和风险管理，确保患者安全。
- QA：监督临床试验的质量管理，确保遵循GCP和相关指导原则。
文件适用范围：
本文适用于针对罕见病的基因治疗产品，包括质粒DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞等。主要针对在中国进行的临床试验，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 文件要点总结： - 受试者选择：基于非临床和临床数据，选择适合证明产品有效性和安全性的研究人群，考虑疾病严重程度和患者的获益风险比。
- 研究设计：鼓励采用随机对照设计，考虑安慰剂对照和分层随机化，以及自身对照设计的可能性。
- 给药方案：剂量选择应基于非临床研究数据和疾病动物模型，考虑重复给药的免疫原性影响。
- 有效性与安全性评价：根据罕见病的病理生理学和疾病自然史确定主要疗效终点，长期观察评估产品的安全性。
- 风险管理：全生命周期的风险管理，包括儿童受试者的特殊考虑和临床试验设计中的剂量递增规则。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - 研发（R&D）：应关注基因治疗产品设计要点和风险管理，确保研发流程符合指导原则。
- 临床研究（Clinical）：必读，需根据指导原则设计临床试验方案，评估受试者选择、研究设计、给药方案等。
- 质量管理（QA）：必读，确保临床试验和产品研发的质量管理体系遵循指导原则。
- 注册事务（Regulatory Affairs）：必读，用于准备和提交基因治疗产品的注册文件，确保符合监管要求。
文件适用范围：
本文适用于指导基因治疗产品在中国针对罕见病的临床试验设计和风险管理。涉及药品类型包括质粒DNA、RNA、基因改造病毒、细菌或细胞等。主要针对Biotech和大型药企，由国家药品监督管理局药品审评中心发布。 文件要点总结： - 受试者选择：强调基于非临床和临床数据选择合适受试人群，考虑疾病严重程度和患者的获益风险比。
- 临床试验设计：鼓励采用随机对照设计，考虑疾病分期和严重程度进行分层随机化，以及单臂试验的合理对照。
- 给药方案：建议利用非临床研究数据和类似产品经验，为剂量选择和给药间隔提供依据。
- 风险管理：提出全生命周期的风险管理措施，包括针对儿童和高风险人群的额外考虑。
- 有效性和安全性评价：强调长期观察和随访，以及对免疫原性、药代动力学和药效学研究的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA：应全面了解并执行公告中关于委托生产质量管理的规定，确保质量管理体系的有效运行。
- 注册：需熟悉委托生产许可管理流程，确保申请材料和现场检查符合监管要求。
- 生产：应掌握委托生产过程中的关键岗位人员配置和在职在岗情况，以及生产管理情况。
文件适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、中药等药品的委托生产监督管理，特别针对创新药、仿制药、原料药等注册分类，由NMPA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结： - 委托生产许可管理：强调了对委托生产药品的许可管理要求，包括对申请材料的严格审核和现场检查。
- 关键岗位人员经验要求：规定了无菌药品等关键岗位人员需具备的行业经验。
- 受托生产企业审核：明确了受托生产企业所在地省级药品监管部门的审核职责和流程。
- 委托生产质量管理：持有人需建立质量管理体系，对受托生产企业进行质量保证和风险管理。
- 监督管理和责任赔偿：强化了省级药品监管部门的监督检查职责，以及持有人的责任赔偿能力。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：确保所有质量管理活动符合规定要求，定期进行自检或内审。
- 生产负责人：确保生产过程符合批准的工艺规程，组织生产管理培训和考核。
- 质量负责人：建立和维护质量控制和质量保证体系，监督质量管理规范的执行。
- 质量受权人：独立履行药品放行职责，确保放行药品符合法规和标准。
- 药物警戒负责人：建立药物警戒体系，开展药品不良反应监测和评估。
文件适用范围：
本文适用于中国境内的药品上市许可持有人，涵盖化学药、生物制品、疫苗、中药等药品类型，包括创新药、仿制药、原料药等注册分类，适用于大型药企、Biotech、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点总结： - 主体责任落实：持有人需依法落实药品质量安全主体责任，建立健全药品质量管理体系。
- 关键岗位职责：明确企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等关键岗位的职责和资质要求。
- 质量管理体系建设：持有人应建立全过程的质量管理体系，涵盖药品全生命周期过程。
- 变更控制与追溯：建立药品上市后变更控制体系，实施药品追溯制度，确保药品可追溯。
- 风险管理与应急处置：制定上市后风险管理计划，建立药品安全事件处置方案，开展应急演练。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议- 药品注册专员：熟悉药品注册的整个流程和要求，包括临床试验、上市许可、变更和再注册等各个环节。
- 质量保证专员（QA）：掌握药品注册过程中的质量标准和质量可控性要求，确保药品注册资料的真实性、一致性。
- 药物警戒专员：了解药品上市后监测和评价的相关规定，负责药品安全性信息的收集和处理。
- 研发部门：关注药品注册管理办法中对药物创新和改良的要求，指导研发方向和策略。
文件适用范围本文适用于中国境内的化学药、中药、生物制品等药品的注册管理，包括创新药、改良型新药、仿制药等注册分类，由国家市场监督管理总局发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等各类企业。 文件要点总结- 药品注册定义与分类：“药品注册”指申请人依法提出临床试验、上市许可等申请，药品监督管理部门进行安全性、有效性和质量可控性审查的活动。药品按中药、化学药和生物制品等进行分类注册管理。
- 加快上市注册程序：对符合条件的药品注册申请，如突破性治疗药物、附条件批准等，提供加快审评审批的政策支持。
- 关联审评审批制度：“化学原料药、辅料及直接接触药品的包装材料和容器”实行关联审评审批制度，确保药品制剂与相关物料的质量。
- 药品注册核查与检验：为确保药品研制合规性和数据可靠性，开展药品注册核查，并对样品进行标准复核和检验。
- 药品上市后变更与再注册：持有人应主动开展药品上市后研究，对变更事项进行分类管理，并在规定时限内申请药品再注册。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA：必读，需了解重点管理人员的资质要求和职责，以确保质量管理体系的有效运行。
- 生产负责人：必读，需掌握生产管理的法定职责和变更要求。
- 质量负责人：必读，需明确质量管理的职责和培训考核要求。
- 药物警戒负责人：必读，需熟悉药物警戒体系的建立和运行要求。
- 注册：必读，需了解注册分类和监督管理的具体要求。
- 市场：必读，需了解药品经营企业重点管理人员的资质要求和职责。
工作建议： - QA：定期评估重点管理人员的培训和考核情况，确保符合法规要求。
- 生产负责人：确保生产活动符合法定职责，及时更新变更信息。
- 质量负责人：建立和维护质量管理体系，确保药品质量安全。
- 药物警戒负责人：建立药物警戒体系，及时更新药物警戒负责人信息。
- 注册：确保注册资料符合重点管理人员的资质要求。
- 市场：确保药品经营活动符合重点管理人员的资质和职责要求。
适用范围：
本文适用于上海市的药品生产企业和药品经营企业，包括化学药、生物制品、疫苗、中药饮片等药品类型，涉及创新药、仿制药、原料药等注册分类，适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 文件要点： - 重点管理人员资质：明确了药品生产企业和经营企业重点管理人员的资质要求，包括教育背景、工作经验和专业资格。
- 职责明确：规定了重点管理人员的主要职责，包括法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人和药物警戒负责人。
- 监督管理：市药品监管局和区市场监管局负责监督管理，包括变更管理、培训考核和监督检查。
- 变更登记：重点管理人员变更需在规定时限内完成变更登记。
- 风险控制：对于可能存在药品质量安全隐患的情况，监管部门可采取风险控制措施。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读适用岗位（必读）- 药品监督管理部门：全面理解法规要求，执行监督管理职责。
- 药品上市许可持有人：确保药品全生命周期的合规性。
- 药品生产企业：遵守生产质量管理规范，保证药品质量。
- 药品经营企业：遵循经营质量管理规范，确保流通环节合规。
- 医疗机构：合理用药，保障患者用药安全。
- 研发部门：遵循药物研发规范，促进新药创新。
工作建议- 药品监督管理部门：加强法规培训，提升监管能力。
- 药品上市许可持有人：建立风险管理体系，主动报告不良反应。
- 药品生产企业：持续优化生产流程，确保产品质量。
- 药品经营企业：建立严格的药品追溯体系。
- 医疗机构：加强药师培训，提升处方审核能力。
- 研发部门：关注新药研发政策，加快创新步伐。
文件适用范围本文适用于中国境内所有药品类型（中药、化学药、生物制品等），包括创新药、仿制药、原料药等注册分类，针对Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别，由全国人民代表大会常务委员会发布。 文件要点总结- 药品研制和注册管理：强调临床价值导向，鼓励新药创新，明确药品注册审批流程和要求。
- 药品生产质量管理：规定药品生产必须符合GMP规范，确保药品质量安全。
- 药品经营和使用监管：要求药品经营企业建立质量管理体系，医疗机构合理用药。
- 药品上市后监管：上市许可持有人需开展风险管理，监测不良反应，确保药品安全有效。
- 法律责任：明确违反药品管理法的法律责任，包括行政处罚和刑事责任。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - 专利事务专员（Patent Affairs Specialist）：应熟悉专利权期限补偿和专利开放许可的行政复议流程，以便在必要时为公司提供法律支持。
- 研发部门（R&D）：需了解专利权期限补偿政策，评估其对研发项目的影响，并在必要时申请补偿。
- 注册部门（Regulatory Affairs）：应掌握专利开放许可的行政复议机制，确保公司在药品注册过程中的权益。
文件适用范围：
本文适用于涉及专利权期限补偿和专利开放许可的所有药品类型，包括化学药、生物制品等。适用于在中国注册的药品，由国家知识产权局发布，适用于各类企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点总结： - 专利权期限补偿行政复议：明确了专利权人或利害关系人对专利权期限补偿决定不服时，可向国家知识产权局申请行政复议的流程。
- 专利开放许可年费减缴：规定了专利权人对专利开放许可实施期间年费减缴决定不服时的行政复议途径。
- 专利开放许可声明公告：指出了专利开放许可声明的公告决定不属于行政复议范围。
- 公告施行时间：规定了本公告自2024年1月20日起施行，为相关利益相关者提供了明确的时间节点。
- 专利法实施细则：强调了专利法及其实施细则的修改，为专利权期限补偿和专利开放许可提供了法律依据。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA：负责确保质量管理体系的实施和监督，建议定期审查和更新质量管理体系文件。
- 生产：确保生产过程符合质量管理体系要求，建议参与设备和工艺管理的持续改进。
- 研发：在产品设计和开发阶段考虑质量管理体系要求，建议与QA紧密合作以确保合规性。
适用范围：
本文适用于涉及化学药、生物制品、疫苗和中药等药品类型的企业，包括创新药、仿制药、生物类似药和原料药等注册分类。适用于不同规模的企业，如Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等，由相关药品监管机构发布。 文件要点总结： - 质量管理体系概述：明确了质量管理体系的发展、基本概念及其相互关系，强调了高层管理者在质量方针、目标和计划制定中的关键作用。
- 产品质量实现要素：涵盖了机构与人员、厂房设施、设备、物料与产品、工艺管理等关键要素，特别指出了人员培训和设备生命周期管理的重要性。
- 质量保证要素：包括变更管理、偏差管理、产品质量回顾、投诉和召回管理，强调了CAPA系统在持续改进中的作用。
- 质量风险管理：介绍了质量风险管理的职责、模式图、流程和步骤，以及在企业和管理机构中的应用。
- 质量管理系统文件：规定了文件体系结构、生命周期和种类，强调了文件管理在确保质量管理体系有效运行中的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
