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【识林主题词】新增人类遗传资源,不可接受微生物,浮游菌,沉降菌;修订CCS,环境监测,基因治疗,细胞治疗,等
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【识林主题词】新增人类遗传资源,不可接受微生物,浮游菌,沉降菌;修订CCS,环境监测,基因治疗,细胞治疗,等
2023-09-16
— 主题词,是识林针对制药行业的关键概念,基于大量资料的综合分析,从定义、工作流程、法规指南、文献案例等多个维度梳理的系统知识纲要。截至目前,识林【主题词库】 已上线超过1000个主题词,还在陆续增补当中。
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新增主题词:
【人类遗传资源 】
Human Genetic Resources
概述
人类遗传资源(Human Genetic Resources),包括人类遗传资源材料与人类遗传信息。人类遗传资源材料是指含有人体基因组、基因等遗传物质的器官、组织、细胞等遗传材料;人类遗传资源信息是指利用人类遗传资源材料产生的数据等信息资料。参考:《中华人民共和国人类遗传资源管理条例(国令第717号)》 (以下称《条例》)
《人类遗传资源管理条例实施细则(科学技术部令第21号)》 (以下简称《实施细则》)进一步细化了《条例》第二条所称人类遗传资源信息,即包括利用人类遗传资源材料产生的人类基因、基因组数据等信息资料;不包括临床数据、影像数据、蛋白质数据和代谢数据。
人类遗传资源是开展生命科学研究的重要物质和信息基础,与医药企业及相关研究机构开展的药物或医疗器械 临床试验密切相关,在外资企业或与外方单位合作的临床实验过程中,尤其要注重防止人类遗传资源流失,其关乎到国家生物安全 与国家安全。目前我国对人类遗传资源的重视程度日趋渐长,对各生物医药企业和研究机构合规利用人类遗传资源提出了细节化要求,存在相关违法行为很可能面临严厉的处罚,且直接影响临床研究 的开展与进度。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等10+,包括:
- 中华人民共和国人类遗传资源管理条例(国令第717号),自2019年7月1日起施行
- 科技部 人类遗传资源管理条例实施细则(科学技术部令第21号),自2023年7月1日起施行
-《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》实施细则解读 2023-07
- 关于发布人类遗传资源管理常见问题解答的通知 - 2023/09/12
【不可接受微生物 】
Objectionable Microorganisms
概述
不可接受微生物,英文名为Objectionable Microorganisms,有时被称作/译为“具有潜在危害的微生物”或“有害微生物”。
[CDE] 不可接受微生物,指除药典规定控制菌以外,能够在药品中生存或繁殖,可导致特定给药途径 下用药患者感染或威胁患者健康,或破坏该药品的性质及疗效的微生物。
在非无菌药品的微生物控制中,其他具有潜在危害的微生物也需要加以关注。《中国药典》2020年版四部通则1107非无菌药品微生物限度标准 中要求需要检查其他具有潜在危害的微生物。美国cGMP ,即21CFR Part 211.113 针对非无菌药品的微生物污染 控制对具有潜在危害的微生物有相关规定:“Appropriate written procedures, designed to prevent objectionable microorganisms in drug products not required to be sterile, shall be established and followed.”上述标准和法规均提到了非药典规定的控制菌,其中有致病菌或条件致病菌,如果非无菌药品中存在足够的数量,通过用药途径可能对患者的健康产生不可接受的风险,则这类微生物叫做不可接受微生物(Objectionable microorganisms)。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等10+,包括:
-《中国GMP指南(第二版):厂房设施与设备》
- 药品生产质量管理规范(2010年修订)
- FDA CFR 211 制剂成品的CGMP
- EU GMP Part I 通则
- EU GMP Part II - Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials
- WHO GMP通则 (TRS 986 Annex 2)
- 中国GMP指南(第二版):厂房设施与设备 > 2.5 设备维护与维修
【浮游菌 】
Airborne Microbe
概述
浮游菌(Airborne Microbe)指用标准的方法(计数浓度法)收集悬浮在空气中的活微生物粒子,通过专门的培养基 ,在适宜的生长条件下繁殖到可见的菌落数。
浮游菌采样器原理:浮游菌采样器一般采用撞击法原理,可以分为狭缝式采样器、离心式或针孔式采样器。狭缝式采样器由内部风机将气流吸入,通过采样器的狭缝式平板,将采集的空气喷射并撞击到缓慢旋转的平板培养基表面上,附着的活微生物粒子经培养后形成菌落。离心式采样器由于内部风机的高速旋转,气流从采样器前部吸入从后部流出,在离心力的作用下,空气中的活微生物粒子有足够的时间撞击到固形培养条上,附着的活微生物粒子经培养后形成菌落。针孔式采样器是气流通过一个金属盖吸入,盖子上是密集的经过机械加工的特例小孔,通过风机将收集到的细小的空气直接撞击到平板培养基表面上,附着的活微生物粒子经培养后形成菌落。
日常监控:对于浮游菌的监控,宜设定纠偏限度 和警戒限度 沿单一方向呈平行流线并且与气流方向 垂直的断面上风速均匀的气流,以保证洁净室(区) 的微生物浓度受到控制。应定期检测以检查微生物负荷 以及消毒剂的效力,并作倾向分析。静态 和动态 的监控都可以采用该方法。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等20+,包括:
- GB/T 16293—2010《医药工业洁净室(区)浮游菌的测试方法》 -2011/02/01
- 中国药典2020 四部 9205 药品洁净实验室微生物监测和控制指导原则 -2020/12/30
- 中国GMP 无菌药品附录
- FDA指南-无菌制剂生产质量管理规范 -2004/09/29
- 欧盟GMP 附录1 无菌药品生产 -2022/08/22
- 欧盟GMP 第四部分 前沿药物(ATMP)生产质量管理指南 -2017/11/22
【沉降菌 】
Settling Microbe
概述
沉降菌(Settling Microbe),指用标准的方法(即沉降法)收集空气中的活微生物粒子,通过专门的培养基,在适宜的生长条件下繁殖到可见的菌落数。
方法提要:本测试方法采用沉降法,通过自然沉降原理收集在空气中的生物粒子于培养基平皿,经若干时间,在适宜的条件下让其繁殖到可见的菌落进行计数,以平板培养皿中的菌落数来判定洁净环境内的活微生物数,并以此来评定洁净室(区)的洁净度。
日常监控:对于沉降菌的监控,宜设定纠偏限度和警戒限度,以保证洁净室(区)的微生物浓度受到控制。应定期检测以检查微生物负荷以及消毒剂的效力,并作倾向分析。静态和动态的监控都可以采用该方法。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等10+,包括:
- GB T 16294—2010 《医药工业洁净室(区)沉降菌的测试方法》 -2011/02/01
- 中国GMP指南 无菌制剂 14.环境监控 14.3. 监测方案 -2011/06
- 中国GMP指南 HVAC系统 2.对受控环境的要求 -2011/06
- 讨论区:无菌生产过程中沉降菌监控时间能否与生产时间一致 -2022/11/04
修订主题词:
【污染控制策略 】
Contamination Control Strategy,CCS
修订纪要:
增加了欧盟无菌附录2020版征求意见稿的意见整理、2020版征求意见稿和2022版正式版本的对比,以及相关机构发布的最新文件和资讯。
概述
污染控制策略(Contamination Control Strategy,CCS),针对微生物、内毒素 /热原 和微粒的一系列有计划的控制措施,源于现有产品和工艺的理解并确保工艺性能和产品质量。控制措施可包括,原料药 和制剂的物料和组件相关的参数和属性,厂房 设施 设备 的操作条件,中间过程控制 ,成品质量标准 ,以及相关方法和监控频次。
应在整个设施内实施污染控制策略(CCS),以界定所有关键控制点 ,并评估管理药品质量和安全风险所用的所有控制措施(设计,程序性、技术性和组织性措施)和监测措施的有效性。CCS的综合策略应建立污染 预防的有力保证。CCS应积极回顾,在适当情况下进行更新,并应推动生产和控制方法的持续改进。其有效性应成为定期管理回顾的一部分。如果现有的控制系统得到适当的管理,这些系统可能不需要更换,但应在CCS中引用,并且应了解系统之间的相关相互作用。
GMP和无菌药品附录本身已经涵盖了无菌药品生产中污染控制策略的很多内容,ICH Q9质量风险管理 和ICH Q10质量体系 也在企业有了较广泛的应用,所以污染控制策略并非是一个全新的要求,其“新”之处只在于要求企业专门针对污染控制,整合已有的控制措施,建立一个全面的整体方案,以确定和连接整个生产体系中的关键控制点(Critical Control Point,CCP),并评估与污染风险相关的所有控制措施(设计、流程、技术和人员)和监测措施的有效性。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等15+,包括:
- EU GMP 附录1 无菌药品生产 - 2022/08/22
- PIC/S GMP 附录1:无菌药品生产 - 2023/06/21
- Comments on Revision of EU GMP Annex 1 Manufacture of Sterile Medicinal Products 2017 - 2018/03
- 案例 PHSS 污染控制策略指南文件集 - 2023/06
- 案例 制药行业的污染控制策略开发-PDA TR 90概述 - 2023/02
【环境监测 】
Environmental Monitoring,EM
修订纪要:
修改概述中“环境监测”概念介绍;新增法规指南中FDA 联邦法规:第21篇 食品和药品 21 CFR 1271 有关于环境控制 和监测 内容;新增欧美实践中欧盟GMP附录1 2020版与2022版有关于环境监测的对比;新增欧盟GMP附录1有关于环境监测的 2020年第二版征求意见稿。
概述
环境监测(Environmental Monitoring,EM):场地的环境监测与工艺监测计划构成整个污染控制策略(CCS) 的一部分,用于监测旨在最大程度降低微生物和微粒污染风险的控制措施。应注意,监测系统的每个要素(活性微粒,非活性微粒和APS)的可靠性在单独来看时是有限的,不应单独视为无菌的指标。当综合考虑时,这些结果有助于确认所监测系统的设计、验证和操作的可靠性。
应制订并记录环境监测计划。环境监测计划的目的是:
i. 根据设计和法规要求,保证洁净室和洁净空气设备持续提供适当空气洁净度的环境。
ii. 有效地检测偏离环境限度的情况,触发调查和产品质量风险评估。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等30+,包括:
- 欧盟GMP 附录1 无菌药品生产 -2022/08/22
- 中国GMP 附录1:无菌药品
- 中国GMP 通则 第二章 质量管理
- 中国药典2020 四部 9203 药品微生物实验室质量管理指导原则 -2020-12-30
- FDA CFR 211 制剂成品的CGMP
【基因治疗 】
Gene Therapy
修订纪要:
新增腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿) ,FDA Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products (Draft) 等重要指南和文献。
概述
基因治疗(Gene Therapy):
中国:
人用基因治疗制品通常由含有工程化基因构建体的载体 或递送系统组成,其活性成分可为DNA、RNA、基因改造的病毒、细菌或细胞,通过将外源基因导入靶细胞或组织,替代、补偿、阻断、修正特定基因,以达到治疗疾病的目的。参考:2020版药典 人用基因治疗制品总论
FDA:
Human gene therapy: Human gene therapy seeks to modify or manipulate the expression of a gene or to alter the biological properties of living cells for therapeutic use.
Human gene therapy product: FDA generally considers human gene therapy products to include all products that mediate their effects by transcription or translation of transferred genetic material or by specifically altering host (human) genetic sequences. Some examples of gene therapy products include nucleic acids (e.g., plasmids, in vitro transcribed ribonucleic acid (RNA)), genetically modified microorganisms (e.g., viruses, bacteria, fungi), engineered site-specific nucleases used for human genome editing, and ex vivo genetically modified human cells. Gene therapy products meet the definition of "biological product" in section 351(i) of the Public Health Service (PHS) Act (42 U.S.C. 262(i)) when such products are applicable to the prevention, treatment, or cure of a disease or condition of human beings.
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等20+,包括:
- 2020版药典 人用基因治疗制品总论 - 2020.06
- What is Gene Therapy?
- FDA Long Term Follow-up After Administration of Human Gene Therapy Products - 2020.01
- Directive 2001-83-EC
- HSA Guidelines on Good Manufacturing Practice for CTGTP - 2021-03-01
【细胞治疗 】
Cell therapy products
修订纪要:
新增体细胞临床研究工作指引(试行) ,细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则(征求意见稿) ,FDA Manufacturing Changes and Comparability for Human Cellular and Gene Therapy Products (Draft) 等重要法规指南和文献。
概述
细胞治疗产品,也称细胞治疗、细胞产品,英文名称有Cell therapy products,Cellular therapy products。
从技术角度,细胞治疗产品是一种广义的概念,指利用活体细胞的生物学特性、生理功能、再生能力等特征,来治疗各种疾病的治疗产品。细胞治疗产品包括多种类型,如干细胞治疗、体细胞治疗、组织工程产品治疗、自体免疫治疗等等。这些治疗产品通常是由体内或体外收集的细胞经过一系列的处理和工程改造后,再经过注射、输注等方式,将其重新注入患者体内,从而发挥治疗作用。
从监管角度,在不同国家和地区,对于细胞治疗产品的范围界定、监管标准和分类方式可能存在差异。通常来说,监管机构会根据产品的成分、制造工艺等因素,将其划分为不同的类别,并确定相应的监管要求。比如CAR-T 产品在国内属于细胞治疗产品,在美国属于基因治疗产品。
从概念上,本页面并不对细胞治疗产品或基因治疗产品进行严格区分,想要具体严格的概念辨析需进行全面并仔细调研和研究。本页面主要是从广义的角度去对法规指南和技术资料建立进行梳理,并有所侧重。以下是一些官方文件给出的概念或范围的举例。
参考资料
参考法规指南、文献、案例、问答、课程等20+,包括:
- CFDI 细胞治疗产品生产质量管理指南(试行) , 2022.10
- 细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行) - 2017/12/22
- FDA Cellular & Gene Therapy Products
- Regulation 98/C 229/03
- HSA Guidelines on Good Manufacturing Practice for CTGTP - 2021-03-01
其他修订主题词:
【CAR-T 】
【质量标准 】Specifications
【计算机化系统 】Computerized system
【无菌原料药 】Sterile Drug Substance
【烟雾试验 】smoke studies
【放射性药品 】Radioactive drug
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