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药品GMP指南(第2版)无菌制剂分册的变化:分册组长张华及编委专访
出自识林
药品GMP指南(第2版)无菌制剂分册的变化:分册组长张华及编委专访
2023-04-19
历经18个月,来自超过130家单位的500余位监管和产业专家完成了4500余页,近500万字的药品GMP指南(第2版)。受指南起草牵头单位--北京大学知识工程与监管科学实验室委托,我们对指南无菌制剂分册编写小组的专家开展了系列访谈,无菌分册是这次修订范围最广、难度最大的分册,不仅有章节和内容上的变化,还新增了生物制品(单抗)、细胞治疗产品两个部分,我们将从无菌制剂、生物制品(单抗)、细胞治疗产品三部分,分三期介绍无菌分册的主要变化。
“指南修订到一半的时候,PIC/S、WHO和欧盟都发布了“无菌药品生产”附录修订的正式稿,这对整个撰写小组,既是一个挑战,也是一次重要的机会,如果在这个时间点把适合我们制药业发展的内容用恰当的方式引入,不仅为我国努力成为制药强国打下坚实的技术基础,也为国内产业探讨提升提供了理论依据,整个撰写小组众志成城,把“无菌药品生产”附录的内容与当时已有的修订稿全面对标,探讨了“无菌药品生产”附录中70%以上的内容。” 无菌分册组长、上海礼健生命科技有限公司高级顾问,中国药品生产质量管理规范(2010年修订)起草小组主要执笔人之一张华(IPEM 2007级学员)介绍说。
张华是中国GMP对标国际先进的奠基人之一,曾担任药品GMP检查员超过17年,她谈到,“无菌制剂的风险远比其他非无菌产品要高,同时,无菌制剂的类别特别多,不同企业有不同的做法,在指南编写过程中,我们不仅要明确法规要求,更重要的是明确不同做法的风险和利弊,并对重要内容或常见问题以案例的形式加以说明。”
作为修订工作最为复杂,任务最繁重的一册,编写小组涵盖科伦、晖致、澳亚、天道、礼来、金赛、东富龙、信达、百济、君实、复宏汉霖、永泰、药明生基、药明巨诺、复星凯特等二十多家企业百余位专家,历时18个月,80余次线上讨论,连续6次的定稿讨论,最终成稿超过1000页,上百万字。期间有来自上海药监局、科兴、恒瑞、齐鲁、扬子江、新华、康希诺等三十多家企业近两百位专家参与审稿工作。
紧跟监管及行业发展动态,聚焦企业实践的新问题
随着我国申请加入PIC/S,针对无菌产品的GMP要求,将进一步和国际接轨。2022年8月欧盟颁布的GMP附录1“无菌药品生产”是指南编写重要的参考资料,围绕国内和欧盟无菌附录的不同要求,书稿中都有具体的提示。指南编写过程中,还广泛了解了我国无菌制剂生产企业的实际状况及需求,对上一版中的不足之处进行了修订和补充:
指南删除了原第二章“质量风险管理”,重新编写的章节介绍了无菌制剂的三大主要污染(微生物、热原、微粒)以及无菌的基本概念,从生产和质量控制策略、污染控制策略和无菌保证系统三方面,介绍了基于科学和风险的涵盖产品生命周期的无菌制剂生产质量控制方法。百济神州中国区质量负责人肖志坚谈到,污染控制策略表面看起来是PIC/S和欧盟无菌附录带来最大的挑战,但本质是一种体系化思维,比起具体的模板或细节做法,基于体系看待我们的日常工作,才能理解哪些工作是有意义的,哪些重要的风险被忽略了,把合规变成质量,变成患者的保障。
针对行业中新的关注点,第5章 清洗和准备章节中,新增了“物料向洁净区的转移“小节,从物料转移的一般原则、转移方式的选择、被转移物品包装形式的选择、手工消毒物料转移的微生物检测等方面,结合实例分析,全面阐述了物料转移的风险点和质量控制点。
东富龙副总裁郑金旺在采访中谈到,无论是这十年来产业的发展,还是近期国际无菌附录的修订,都对屏障技术和一次性使用系统等技术提出了指南层面的需求。第16章吹灌封技术、第17章 屏障技术,都有实质性的修订。新增第18章 一次性使用技术和免洗物料,对一次性使用技术应用的现状和前景、法规指南要求、技术特点及技术分类、免洗物料的优势与潜在风险、类型及其质量管理等进行了介绍。
针对新型的无菌制剂,新增了无菌脂质体GMP实施案例和预灌封注射剂GMP实施案例,对两类产品的工艺流程、工艺布局要求、生产和质量管理要点等给出实施指导。
针对行业的新动态,第12章 无菌工艺模拟试验,结合国家药品监督管理局2018年发布的《无菌工艺模拟试验指南(无菌制剂)》,及行业内更新的相关指南文件,对稿件进行了重新编写,对无菌工艺模拟(APS)试验的定义和适用的工艺,最差条件的设计因素和考量,不同工艺和产品的APS,无菌界限的概念以及APS的模拟范围,APS的设计和实施,判定无菌工艺模拟不同结果的前提及需要采取的后续行动,培养基模拟灌装污染品调查流程和考虑因素以及APS相关的文件及记录要求等问题进行了讨论。
清洁和消毒是制药企业最日常的工作,也是缺陷最多,最容易产生质量和合规风险的地方,资深质量专家任民谈到,第13章 清洁和消毒,结合国内外相关法规及指南(包括FDA cGMP、USP、PIC/S、欧盟GMP等)对无菌要求的变化,以及行业指南的更新(如PDA TR 70),对稿件进行了重新编写,从无菌药品的全生命周期管理的角度出发,针对清洁和消毒工作的流程,从消毒剂供应商的选择、购进后的确认测试以及有效性测试工作开始,对清洁消毒体系的建立、清洁消毒的原则等方面进行了阐述。
第14章 环境监测章节,结合国内外的技术指导更新(如欧盟“无菌药品生产”附录和PDA技术报告TR13等内容),对环境监测方法的内容进行大幅修订,新增了环境监测应用场景,对最终灭菌,无菌工艺,屏障技术,以及常见的A级送风进行原则的说明和解释,新增了环境监测风险评估,对应用风险评估的方法和实例进行介绍。
工艺技术的发展,是实践获真知的起点
ICH Q8、Q9 和 Q10 提供了一个系统性的方法,用于在药品研发阶段确定产品关键质量属性(Critical Quality Attribute,CQA)、设计空间(Design Space,DS)、控制策略(Control Strategy,CS),使药品在任何情况下都能符合患者的需求,达到预期的产品性能,充分体现质量源于设计(Quality by Design,QbD)的理念。对于无菌制剂而言,产品的工艺技术与产品的无菌性、热原或细菌内毒素、不溶性微粒等共同构建了药品的有效性、安全性和质量可控性的内涵。指南以大容量注射剂、冻干粉针剂、无菌分装粉针剂、无菌脂质体和预灌封注射剂的工艺技术、GMP实践内容为附录做详细介绍。修订过程中对于具体问题引发了广泛的讨论,如在对附录1 大容量注射剂GMP实施案例的审稿中,对灭菌温度的设置和波动范围的控制与验证、灭菌设备的冷热点判断、温度分布再确认操作中布点的评估等实际问题进行深入分析和讨论,从技术细节的风险、控制策略的实践以及措辞的表述等多方面进行综合审定。
科伦药业质量副总裁王亮(IPEM2015级学员)说到:技术实践和科学理论相辅相成。本版指南实施案例中基于科学和风险的广泛的控制策略,并非仅来源于某一个具体工厂的经验,而是经过专家组充分的交流和沟通,集采众家之长而形成的。受疫情影响,分册工作组在起草、审稿过程中无缘见面,但也形成了很好的线上互动机制。指南编写工作虽已告一段落,但讨论和交流还会继续也还应继续。
总结
正如陶行知所言:行是知之始,知是行之成。我们须将理论与实践相结合,增进知识,提高实践能力。访谈最后张华老师特别指出:读者还需要全面理解指南在基于科学、风险和实践的核心理念,在实际工作中根据具体情况和风险分析灵活运用其方法,不建议读者简单复制指南中的案例或内容。
识林-柴胡
访谈集合列表:
8. 药品GMP指南(第2版)无菌制剂分册细胞治疗产品部分:编委专访
7. 药品GMP指南(第2版)原料药分册的变化:分册编委专访
6. 药品GMP指南(第2版)无菌制剂分册生物制品(单抗)的变化:编委专访
5. 药品GMP指南(第2版)口服固体制剂与非无菌吸入制剂分册的变化:编委访谈
4. 药品GMP指南(第2版)厂房设施设备分册的变化:编委访谈
3. 药品GMP指南(第2版)无菌制剂分册的变化:分册组长张华及编委专访
2. 药品GMP指南(第2版)质量控制实验室与物料系统分册的变化:编委访谈
1. 药品GMP指南(第2版)质量管理体系分册的变化:分册组长张燕专访
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