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药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册的变化：分册组长张华及编委专访
出自识林
药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册的变化：分册组长张华及编委专访
2023-04-19
历经18个月，来自超过130家单位的500余位监管和产业专家完成了4500余页，近500万字的药品GMP指南（第2版）。受指南起草牵头单位--北京大学知识工程与监管科学实验室委托，我们对指南无菌制剂分册编写小组的专家开展了系列访谈，无菌分册是这次修订范围最广、难度最大的分册，不仅有章节和内容上的变化，还新增了生物制品（单抗）、细胞治疗产品两个部分，我们将从无菌制剂、生物制品（单抗）、细胞治疗产品三部分，分三期介绍无菌分册的主要变化。
“指南修订到一半的时候，PIC/S、WHO和欧盟都发布了“无菌药品生产”附录修订的正式稿，这对整个撰写小组，既是一个挑战，也是一次重要的机会，如果在这个时间点把适合我们制药业发展的内容用恰当的方式引入，不仅为我国努力成为制药强国打下坚实的技术基础，也为国内产业探讨提升提供了理论依据，整个撰写小组众志成城，把“无菌药品生产”附录的内容与当时已有的修订稿全面对标，探讨了“无菌药品生产”附录中70%以上的内容。” 无菌分册组长、上海礼健生命科技有限公司高级顾问，中国药品生产质量管理规范（2010年修订）起草小组主要执笔人之一张华（IPEM 2007级学员）介绍说。
张华是中国GMP对标国际先进的奠基人之一，曾担任药品GMP检查员超过17年，她谈到，“无菌制剂的风险远比其他非无菌产品要高，同时，无菌制剂的类别特别多，不同企业有不同的做法，在指南编写过程中，我们不仅要明确法规要求，更重要的是明确不同做法的风险和利弊，并对重要内容或常见问题以案例的形式加以说明。”
作为修订工作最为复杂，任务最繁重的一册，编写小组涵盖科伦、晖致、澳亚、天道、礼来、金赛、东富龙、信达、百济、君实、复宏汉霖、永泰、药明生基、药明巨诺、复星凯特等二十多家企业百余位专家，历时18个月，80余次线上讨论，连续6次的定稿讨论，最终成稿超过1000页，上百万字。期间有来自上海药监局、科兴、恒瑞、齐鲁、扬子江、新华、康希诺等三十多家企业近两百位专家参与审稿工作。
紧跟监管及行业发展动态，聚焦企业实践的新问题
随着我国申请加入PIC/S，针对无菌产品的GMP要求，将进一步和国际接轨。2022年8月欧盟颁布的GMP附录1“无菌药品生产”是指南编写重要的参考资料，围绕国内和欧盟无菌附录的不同要求，书稿中都有具体的提示。指南编写过程中，还广泛了解了我国无菌制剂生产企业的实际状况及需求，对上一版中的不足之处进行了修订和补充：
指南删除了原第二章“质量风险管理”，重新编写的章节介绍了无菌制剂的三大主要污染（微生物、热原、微粒）以及无菌的基本概念，从生产和质量控制策略、污染控制策略和无菌保证系统三方面，介绍了基于科学和风险的涵盖产品生命周期的无菌制剂生产质量控制方法。百济神州中国区质量负责人肖志坚谈到，污染控制策略表面看起来是PIC/S和欧盟无菌附录带来最大的挑战，但本质是一种体系化思维，比起具体的模板或细节做法，基于体系看待我们的日常工作，才能理解哪些工作是有意义的，哪些重要的风险被忽略了，把合规变成质量，变成患者的保障。
针对行业中新的关注点，第5章 清洗和准备章节中，新增了“物料向洁净区的转移“小节，从物料转移的一般原则、转移方式的选择、被转移物品包装形式的选择、手工消毒物料转移的微生物检测等方面，结合实例分析，全面阐述了物料转移的风险点和质量控制点。
东富龙副总裁郑金旺在采访中谈到，无论是这十年来产业的发展，还是近期国际无菌附录的修订，都对屏障技术和一次性使用系统等技术提出了指南层面的需求。第16章吹灌封技术、第17章 屏障技术，都有实质性的修订。新增第18章 一次性使用技术和免洗物料，对一次性使用技术应用的现状和前景、法规指南要求、技术特点及技术分类、免洗物料的优势与潜在风险、类型及其质量管理等进行了介绍。
针对新型的无菌制剂，新增了无菌脂质体GMP实施案例和预灌封注射剂GMP实施案例，对两类产品的工艺流程、工艺布局要求、生产和质量管理要点等给出实施指导。
针对行业的新动态，第12章 无菌工艺模拟试验，结合国家药品监督管理局2018年发布的《无菌工艺模拟试验指南（无菌制剂）》，及行业内更新的相关指南文件，对稿件进行了重新编写，对无菌工艺模拟（APS）试验的定义和适用的工艺，最差条件的设计因素和考量，不同工艺和产品的APS，无菌界限的概念以及APS的模拟范围，APS的设计和实施，判定无菌工艺模拟不同结果的前提及需要采取的后续行动，培养基模拟灌装污染品调查流程和考虑因素以及APS相关的文件及记录要求等问题进行了讨论。
清洁和消毒是制药企业最日常的工作，也是缺陷最多，最容易产生质量和合规风险的地方，资深质量专家任民谈到，第13章 清洁和消毒，结合国内外相关法规及指南（包括FDA cGMP、USP、PIC/S、欧盟GMP等）对无菌要求的变化，以及行业指南的更新（如PDA TR 70），对稿件进行了重新编写，从无菌药品的全生命周期管理的角度出发，针对清洁和消毒工作的流程，从消毒剂供应商的选择、购进后的确认测试以及有效性测试工作开始，对清洁消毒体系的建立、清洁消毒的原则等方面进行了阐述。
第14章 环境监测章节，结合国内外的技术指导更新（如欧盟“无菌药品生产”附录和PDA技术报告TR13等内容），对环境监测方法的内容进行大幅修订，新增了环境监测应用场景，对最终灭菌，无菌工艺，屏障技术，以及常见的A级送风进行原则的说明和解释，新增了环境监测风险评估，对应用风险评估的方法和实例进行介绍。
工艺技术的发展，是实践获真知的起点
ICH Q8、Q9 和 Q10 提供了一个系统性的方法，用于在药品研发阶段确定产品关键质量属性（Critical Quality Attribute，CQA）、设计空间（Design Space，DS）、控制策略（Control Strategy，CS），使药品在任何情况下都能符合患者的需求，达到预期的产品性能，充分体现质量源于设计（Quality by Design，QbD）的理念。对于无菌制剂而言，产品的工艺技术与产品的无菌性、热原或细菌内毒素、不溶性微粒等共同构建了药品的有效性、安全性和质量可控性的内涵。指南以大容量注射剂、冻干粉针剂、无菌分装粉针剂、无菌脂质体和预灌封注射剂的工艺技术、GMP实践内容为附录做详细介绍。修订过程中对于具体问题引发了广泛的讨论，如在对附录1 大容量注射剂GMP实施案例的审稿中，对灭菌温度的设置和波动范围的控制与验证、灭菌设备的冷热点判断、温度分布再确认操作中布点的评估等实际问题进行深入分析和讨论，从技术细节的风险、控制策略的实践以及措辞的表述等多方面进行综合审定。
科伦药业质量副总裁王亮（IPEM2015级学员）说到：技术实践和科学理论相辅相成。本版指南实施案例中基于科学和风险的广泛的控制策略，并非仅来源于某一个具体工厂的经验，而是经过专家组充分的交流和沟通，集采众家之长而形成的。受疫情影响，分册工作组在起草、审稿过程中无缘见面，但也形成了很好的线上互动机制。指南编写工作虽已告一段落，但讨论和交流还会继续也还应继续。
总结
正如陶行知所言：行是知之始，知是行之成。我们须将理论与实践相结合，增进知识，提高实践能力。访谈最后张华老师特别指出：读者还需要全面理解指南在基于科学、风险和实践的核心理念，在实际工作中根据具体情况和风险分析灵活运用其方法，不建议读者简单复制指南中的案例或内容。
识林-柴胡
访谈集合列表：
8. 药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册细胞治疗产品部分：编委专访
7. 药品GMP指南（第2版）原料药分册的变化：分册编委专访
6. 药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册生物制品（单抗）的变化：编委专访
5. 药品GMP指南（第2版）口服固体制剂与非无菌吸入制剂分册的变化：编委访谈
4. 药品GMP指南（第2版）厂房设施设备分册的变化：编委访谈
3. 药品GMP指南（第2版）无菌制剂分册的变化：分册组长张华及编委专访
2. 药品GMP指南（第2版）质量控制实验室与物料系统分册的变化：编委访谈
1. 药品GMP指南（第2版）质量管理体系分册的变化：分册组长张燕专访
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必读岗位： - QA（质量保证）
- 生产（无菌药品生产相关人员）
- 设备工程（无菌药品生产设备维护与设计）
工作建议： - QA：确保所有无菌药品生产活动符合EU GMP Annex 1的要求，并进行定期审查。
- 生产：按照文件指导原则进行无菌药品的生产操作，确保生产环境和过程的合规性。
- 设备工程：设计和维护符合GMP要求的无菌药品生产设备，包括洁净室和相关设施。
文件适用范围：
本文适用于无菌药品的生产，包括化学药品、生物制品等，特别关注在欧盟（EU）的生产企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 无菌药品生产环境：强调了无菌药品生产应在适当级别的洁净室中进行，并对洁净室的分类、设计和维护提出了具体要求。
- 风险管理：要求运用质量风险管理（QRM）原则，对无菌药品生产的潜在风险进行识别、评估和控制。
- 污染控制策略：提出了污染控制策略（CCS）的概念，要求在整个生产过程中实施，以确保药品质量和安全。
- 设备和工艺：对无菌药品生产中使用的设备和工艺进行了详细规定，包括设备的设计、确认、维护和监测。
- 人员资质与培训：强调了无菌药品生产人员需要具备适当的培训、知识和技能，以确保生产过程的无菌性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System 适用岗位（必读）： - QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。
- 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。
- 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。
- 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。
- 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。
工作建议： - QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。
- 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。
- 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。
- 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。
- 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。
文件适用范围：
本文适用于支持化学药、生物制品及生物技术产品的开发和制造的系统，包括API和成品药，涵盖产品生命周期的各个阶段。适用于全球范围内的制药企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 要点总结： - 质量体系模型：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”
- 管理责任：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”
- 持续改进：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”
- 知识管理与质量风险管理：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”
- 监管方法：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH Q8 Pharmaceutical Development适用岗位（必读）- 研发（R&D）：深入理解药品开发过程中的科学方法和质量风险管理。
- 质量管理（QA）：确保药品开发符合ICH Q8指南要求，建立设计空间和控制策略。
- 注册（Regulatory Affairs）：在药品注册文件中准确呈现药品开发信息，包括设计空间和控制策略。
工作建议- 研发（R&D）：应用科学方法和质量风险管理来设计药品及其制造过程，确保产品质量。
- 质量管理（QA）：监督药品开发过程中的质量控制，确保设计空间和控制策略得到有效实施。
- 注册（Regulatory Affairs）：在CTD格式的注册文件中，合理布局药品开发相关信息，确保监管机构能够清晰理解。
适用范围本文适用于化学药品、生物制品、原料药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类。适用于跨国药企、大型药企、Biotech等不同企业类别。发布机构包括中国、美国、欧盟等ICH成员国。 要点总结- 设计空间（Design Space）：提出了设计空间的概念，强调了在设计空间内操作不视为变更，超出设计空间则需要启动监管变更程序。
- 质量风险管理（Quality Risk Management）：强调了质量风险管理在药品开发过程中的重要性，特别是在识别和控制对产品质量有影响的关键因素。
- 关键质量属性（Critical Quality Attributes, CQAs）：明确了CQAs的识别和控制是确保产品质量的关键步骤。
- 控制策略（Control Strategy）：提出了基于对产品和过程深入理解的控制策略，包括对关键过程参数和物料属性的控制。
- 生命周期管理（Lifecycle Management）：强调了在整个产品生命周期中持续改进和创新的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- QA（质量保证）：应深入理解质量风险管理的原则和工具，确保公司的质量管理体系符合ICH Q9(R1)的要求。
- 研发：在药物开发阶段应用质量风险管理，以建立对风险场景的知识和理解，确保商业制造阶段的适当风险控制。
- 生产：在生产过程中实施质量风险管理，以识别和控制潜在的质量风险，确保产品质量和供应的连续性。
- 注册：在药品注册过程中，利用质量风险管理数据和分析来支持注册申请，展示产品的风险控制措施。
文件适用范围本文适用于化学药、生物制品和生物技术产品的质量风险管理，包括原料药、创新药、仿制药和生物类似药。适用于全球范围内的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别，由ICH发布。 文件要点总结- 质量风险管理定义：“质量风险管理是一个系统的过程，用于评估、控制、沟通和回顾药品质量的风险。”
- 风险管理方法：介绍了多种风险管理工具，如FMEA、FMECA、FTA、HACCP等，以及它们在药品质量风险管理中的应用。
- 风险管理过程：强调了风险评估、风险控制、风险沟通和风险回顾的重要性，并提供了相应的步骤和方法。
- 风险管理的整合：讨论了如何将质量风险管理整合到行业和监管操作中，以及如何通过培训和教育提高行业和监管人员对质量风险管理的理解和信心。
- 产品可用性风险：特别强调了质量/生产问题对产品供应的影响，以及如何通过质量风险管理来预防和减轻由此产生的风险。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：PIC/S GMP Guide 适用岗位（必读）： - QA：确保质量管理体系与PIC/S GMP指南保持一致。
- 注册：了解注册要求与PIC/S GMP指南的关联，确保合规性。
- 生产：遵循GMP生产指南，确保生产过程符合标准。
工作建议： - QA：定期审查和更新内部质量文件，以符合PIC/S GMP的最新要求。
- 注册：在注册文件中明确指出如何满足PIC/S GMP指南的具体要求。
- 生产：培训员工，确保他们理解并能够执行PIC/S GMP指南中的规定。
适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗、中药等多种药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，由PIC/S发布，适用于跨国药企、大型药企、Biotech、CRO和CDMO等各类企业。 要点总结： - 更新与生效日期：强调了多个更新文件的发布与生效日期，确保企业能够及时更新操作流程。
- 与欧盟GMP一致性：特别指出Part I中的变化与欧盟GMP通则的一致性，提示企业注意国际合规性。
- 附录17变更：明确了附录17中Parametric release向Real time release testing and Parametric release的转变，与欧盟现行草案版本一致。
- 利益相关者咨询：提及了对附件2的咨询过程，强调了与利益相关者的沟通和透明度。
- 附录的广泛性：涵盖了从无菌药品到计算机化系统等多个方面的生产和质量控制要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。
- R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。
- Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。
- Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。
文件适用范围： 本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 要点总结： - 药典通告更新：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。
- 药典论坛：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。
- 修订公告：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。
- 中期修订声明：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。
- 勘误：纠正印刷错误，不具有广泛影响。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位解读： - QA（质量保证）：必读。应确保所有生产活动符合GMP要求，监控生产过程，保证产品质量。
- 注册：必读。需熟悉GMP规范，以确保注册文件和申报材料的合规性。
- 生产：必读。应根据GMP要求组织生产活动，确保生产过程的规范性。
- 研发：参考。在产品开发阶段考虑GMP要求，为后续生产打下基础。
- 临床：参考。了解GMP对临床试验用药品的特殊要求，确保临床试验的合规性。
适用范围说明：
本文适用于在中国境内从事化学药品、生物制品、疫苗、中药等各类药品生产的企业，包括原料药、制剂等不同注册分类，以及Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等不同企业类别。 文件要点总结： - 原料血浆管理：强调原料血浆的质量和来源合法性，以及生产过程中病毒去除和/或灭活的严格控制。
- 人员资质要求：明确企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人的资质和经验要求。
- 生产设施和设备：规定血液制品生产厂房、实验室的独立性和专用性，以及防止交叉污染的措施。
- 原料血浆检验与追溯：要求企业对原料血浆进行严格检验，建立追溯系统，确保可追溯性。
- 生产和质量控制：强调生产过程中的温度验证、体外诊断试剂管理、病毒污染和安全风险评估，以及信息化记录的重要性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读 适用岗位（必读）： - QA：确保无菌工艺模拟试验符合GMP要求，监控试验过程和结果。
- 生产：执行无菌工艺模拟试验，确保操作符合规定。
- 研发：参与模拟试验方案设计，确保模拟介质和方法的科学性。
工作建议： - QA应定期审查无菌工艺模拟试验记录，评估合规性。
- 生产部门需严格按照模拟试验方案操作，记录所有干预活动。
- 研发部门应选择适宜的模拟介质，确保模拟试验能有效反映实际生产风险。
适用范围：
本文适用于无菌制剂的无菌工艺验证，包括化学药品和生物制品，主要针对创新药和仿制药。适用于中国地区的Biotech、大型药企及跨国药企。 要点总结： - 模拟试验设计：强调基于风险评估的模拟试验方案设计，确保模拟过程真实反映生产中的无菌保障措施。
- 模拟介质选择：明确了培养基和其他模拟介质的选择标准，禁止使用具有抑菌性的介质。
- 最差条件模拟：规定了模拟试验应涵盖的最差条件，包括人员、时限、灌装速度和环境等方面。
- 干预活动模拟：要求模拟试验中包含所有类型的干预活动，确保无菌操作能力得到验证。
- 结果评价与污染调查：规定了模拟试验结果的可接受标准和出现阳性结果时的污染调查流程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：欧盟GMP 适用岗位（必读）： - QA：确保质量体系符合GMP要求，监控文件管理及生产过程。
- 生产：遵循GMP规定，保证生产过程的合规性。
- 研发：在药品开发阶段考虑GMP要求，确保可生产性。
- 注册：了解GMP对药品注册的影响，准备相关文件。
- 药物警戒：监控药品安全性，确保符合GMP对药品监控的要求。
适用范围：
本文适用于欧盟地区内所有类型的药品生产，包括化学药、生物制品、疫苗、中药等，以及原料药和生物类似药等注册分类。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 制药质量体系（Chapter 1）： 强调建立和维护全面的制药质量体系，确保产品质量和合规性。
- 人员（Chapter 2）： 规定了人员资质、培训和卫生要求，以保证生产过程的人员符合性。
- 厂房设施与设备（Chapter 3）： 明确了生产环境和设备的GMP要求，以防止交叉污染和保证生产条件。
- 文件管理（Chapter 4）： 规定了文件的编写、审核、批准和存档要求，确保生产和质量控制的可追溯性。
- 无菌药品生产（Annex 1）： 更新了无菌药品生产的GMP要求，包括对特定条款的实施期限的调整。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读指南： - QA：确保公司生产流程符合FDA CGMP要求。
- 生产：了解生产过程中的CGMP规定，确保产品质量。
- 研发：在产品开发阶段考虑CGMP要求，确保研发成果的合规性。
- 注册：熟悉CGMP法规，为产品注册提供法规支持。
适用范围说明：
本文适用于美国境内的化学药、生物制品、疫苗等药品的生产、控制和质量保证。适用于创新药、仿制药、生物类似药、原料药等注册分类，由FDA发布，适用于大型药企、Biotech、跨国药企等各类企业。 文件要点总结： - 组织与人员（Subpart B）： 明确了组织结构和人员资质要求，强调了关键人员的责任和培训的重要性。
- 设施与设备（Subpart C & D）： 规定了生产设施和设备的设计与维护标准，以保证生产环境的控制和产品质量。
- 成分与包装材料控制（Subpart E）： 强调了对药品成分和包装材料的控制，确保其质量和安全性。
- 生产与过程控制（Subpart F）： 规定了生产过程中的控制措施，包括生产记录和过程验证。
- 实验室控制（Subpart I）： 强调了实验室测试和数据分析的重要性，确保药品质量的准确性和可靠性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
