调查结果显示,减少 DMF 的审评轮次数和 DMF 持有人的响应时间对于增加 ANDA 首轮批准的机会是至关重要的。Randad 表示,“首轮响应时间太长,这与首轮 ANDA 批准的 10 个月或 8 个月审评时钟不匹配。根据我们的分析,除非 DMF 响应时间明显减少,否则最多可能有三分之一的原始 ANDA 可能因所引用的 DMF 问题而不符合首轮批准条件。”
为了缩短这些时间表,他表示,“企业和 FDA 应共同努力降低拒收率。因此,申请人应与自己的 DMF 持有人明确沟通 ANDA 行动时间表,并有效地利用电话会议和电子邮件对缺陷做出澄清从而使回复完整。”Randad 还建议 DMF 持有人应避免对已提交的 DMF 提交增补。未经要求的增补可能会延迟 ANDA 批准。
Mylan 制药研发负责人 Dan Snider 表示,企业对于 FDA 如何处理和审查 DMF 存在一些疑问。他的演讲是基于对 AAM 成员公司的调查以及他们在提交 DMF 中与 FDA 打交道的经验。争论的一个方面是,FDA 审评人员施加了比 ICH 和 USP 杂质标准更严格的杂质阈值。
一些例子:
在一个与第三方 API 供应商有关的多件 ANDA 出现延迟的例子中,OPQ 要求 DMF 持有人确认终产品中不存在“一个或多个理论工艺杂质”。OPQ 要求 DMF 持有人获得和合成每种理论杂质,然后开发能够以非常低的水平定量这些杂质的测定方法。他表示,这种“耗时”的过程将多件 ANDA 的批准延长了四到六个月。
另一案例中,FDA 审评人员要求的遗传毒性杂质限度超出了 ICH M7 对在癌症药物中使用的遗传毒性 API 所规定的水平。Snider 表示,“这就引发了为什么不与 ICH 相一致的问题。以及为什么 ICH 指南和 USP 被认为是最低标准?”