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出自识林

2014-10-14 识林

GDUFA下第II类原料药DMF备案完整性评估数据分析
编译：识林-榛 2014-10-12

在【DMF】API DMF备案完整性评价 (1)中我们对DMF完整性评估的流程作了简要介绍。现在我们通过数据来看一下自DMF付费公布后6个月内的DMF审评表现，即2012年10月25日（第1财年首份付费收到日期）到2013年4月15日。

数据分析显示：

• 期间共收到1049份DMF付费，300个DMF持有人，覆盖481种APIs，约一半DMF持有人（144）为1份DMF付费，约40%DMF持有人（40%）为2-5份DMFs付费，另有10%DMF持有人（41）为超过6份DMF付费。

• 多数为纸质提交（824），少量混合形式（40）（如，初始是纸质，修订为电子形式），以eCTD提交（或全部转化为eCTD）的不超过20%（185）。

• 约半数DMFs（539份）在2007年11月30日后进行过CMC审评，因此只需进行GDUFA下的行政CA。平均耗时19天（从付费到完成行政CA）。其余DMFs（510份），包括从未接受过科学审评或最近的审评日期在分界线（2007年11月30日）前。

• 需要完整CA的DMFs中，约半数（243份）在本统计的6个月期间内一次通过审评；其余为未分配（unassigned）的DMFs（176份）和未完成（assigned but pending review, uncompleted）的DMFs（91份），这其中，仅有10%（50份DMFs）被认为完整。

关键指标：

（1）DMF持有人和ANDA申请人试图建立ANDA提交与DMF CA状态的关联，对他们而言，一个关键度量指标是：自付费收到日到完成首轮CA审评的时间。本统计的平均时间为3个月（2个月用于任务分配排队，确定审评员）。在2013年1月-4月期间，加速CAs排队时间翻倍，非加速CAs超过3倍，主要原因是前2个月开始收到大量DMF付费，GDUFA下新招聘人员尚未到岗，审评资源有限。如API DMF备案完整性评价 (1)中介绍，优先级区分体系在2013年初开始，意在降低ANDA申请因DMF无法引用而被拒收的风险（彼时审评资源尚未改善，加速审评的队列是重要支撑），优先级区分体系能够使有限的资源集中在高风险DMFs上，从而使低风险DMFs在进入审评队列前不得不等待更长的时间。2个月之后收到的DMF付费减少，额外的资源到位，普通级的低风险DMFs因为排队时间改善而逐步处理。

（2）另一影响CA审评时间和第一轮CA申请通过率的因素为DMF提交形式。已分配的DMFs审评完成平均时间，电子形式比纸质提交少1周。很可能是因为纸质DMFs在请求、查找、传递和转移给审评员上额外耗时，电子形式可马上获得。DMF持有人在收到不完整评价（Incomplete Comment）后回复的平均时间，e-DMFs比纸质DMF快1周。这两周的差别同排队7个月的时间相比可能没什么；但是当拒收指南实施后以及GDUFA2015财年目标日期生效后，这种差别会变得很关键。从2014年10月1日开始，如果原料药DMF在ANDA提交时无法被引用，ANDA将被拒收。

38%的e-DMFs在第一轮审评时被认为完整，纸质DMFs仅有12%。被认为不完整的DMFs，e-DMFs的缺陷条款也少于纸质DMFs。两个可能的原因：

• e-DMFs是最近开始的，DMF持有人清楚到最近的监管标准；

• eCTD是电子申报的基础，可以作为组织材料的指导。虽然没有要求DMFs以电子形式提交，纸质DMFs仍会被接收，但e-DMFs看起来可以改善提交的完整性，缩短宝贵的审评和回复时间。

2013年1月发布的电子申报指南草案鼓励所有DMF持有人以电子形式提交DMFs（包括对已有纸质DMFs的修订也以电子形式提交）。

数据分析结论

• 电子申请（e-DMF）可提高申请的完整性，缩短审评和回复时间。

• 使用CA检查列表组织和主动更新DMFs增加了DMFs首轮通过CA的几率。

• 鉴于多数DMFs在认为完整前需要至少2轮CA，建议DMF付费比ANDA提交提前6个月以避免对ANDAs申请状态不利。

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参考文献：
Completeness Assessment of Type II Active Pharmaceutical Ingredient Drug Master Files under Generic Drug User Fee Amendment: Review Metrics and Common Incomplete Items
Huyi Zhang, Haitao Li, Wei Song, Diandian Shen, David Skanchy, Kun Shen, Robert A. Lionberger, Susan M. Rosencrance, and Lawrence X. Yu The AAPS Journal, Vol. 16, No. 5, September 2014 (# 2014) DOI: 10.1208/s12248-014-9630-7