【DMF】API DMF备案完整性评价 (3)
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【DMF】API DMF备案完整性评价 (3)
笔记 2014-10-19 识林 GDUFA下第II类原料药DMF备案完整性评估常见不完整项 这篇文章中我们将介绍在DMF付费公布后的最初6个月内完成完整CA流程的DMF中常见的不完整项。下图展示了导致DMF不完整状态的不完整事项概览。很明显看出,某些项比其他项更常见缺失或不完整。 按适当的CTD章节分类和分析,与CA检查列表结构一致。
#1. Subject of the DMF is a single drug substance produced by one manufacturing process. 数据显示无此缺陷,但这是因为该事项可以终止CA审评,立即联系DMF持有人解决。可能导致DMF付费变化(补缴付费或退还付费)。单一生产工艺指单一合成工艺,仅有课允许的替代或少量变化。比如:经验证的返工/重新加工与常规工艺使用相同的控制策略;额外的打粉操作以生成不同粒度的原料药;相同的化学反应不会引起杂质谱改变的的微小工艺变化 #2. For previously submitted DMFs, the DMF holder needs to submit a complete update. 超过10%。 #8. Contains label with storage conditions and expiry/retest date. 该章节最常见的不完整事项。未提交标签副本;标签缺失必要信息,尤其是检查列表中明确的复验期和贮存条件。贮存条件最好是基于稳定性研究的温度值范围,使用例如“USP要求的室温”这类USP术语与确定温度限或范围的结合也可以。一般性描述,如“室温”可导致该事项。容器标签包括复验期符合现有合规要求。21 CFR 201.122也建议注意事项声明(Caution statement),例如“注意事项:用于生产、加工或再包装”和处方标志“Rx” #15. General Properties: Should contain basic information regarding the general properties of the drug substance. 在本章节最常见。多晶型(晶型、无定型、溶剂化物、水合物),溶解性性质(水或有机溶剂)和吸湿性是常见缺失信息。 #23. Certificate of Analysis (CoA) from supplier. #24. CoAs from the DMF Holder #27. Representative CoAs for Reagents/Solvents 超过1/4,容易纠正。 #17. If API is synthetic, complete Synthetic Scheme from appropriately supported starting materials . Scheme includes structural representation with reagents, reaction conditions, etc. 约1/5。 #36. Contains a summary of Manufacturing Process Development. DMF中常见“不适用”,工艺描述部分的简写,或者“验证已完成”。出现该事项是因为缺少支持商业化生产工艺稳健性和可靠控制策略的研发工作总结。ICH Q11用整个第3节描述生产工艺开发,特别对生产工艺开发信息的提交进行讨论。对工艺开发的全面总结是该事项的关注点。提供开发中得到的信息如何与控制策略关联(上游控制的要素,不同阶段支持质量标准限度的spike/purge研究,工艺参数和控制的选择)的简短概述非常有帮助。包括但不限于,合适时引用先前知识,工艺设计的讨论,觉得失败模型可能性和严重性的风险评估,解决操作存在放大效应的潜在放大问题等。无论生产工艺开发采用传统或加强的策略,概述都应当突出建立持续生产有预期质量原料药的商业生产工艺的努力。 #37. Basic characterization information appropriate for the material (i.e., NMR, IR, UV, MS, Elemental Analysis etc.). 该事项不用来评估表征数据是否很好地支持API结构,而是检查表征数据的完整性来保证科学审评基于完整的数据包。该数据包典型地包括但不限于,氢谱、碳谱、傅里叶红外、紫外、质谱、元素分析、熔点、旋光度、粉末X衍射、热重分析、差热扫描、动态水蒸汽吸附分析(DVS)等。多数分析时出于表征目的的一次性检验,不会是负担。概述这些数据如何支持API结构和物理性质会很有帮助。另外,讨论潜在杂质,包括有关物质、降解产物、无机杂质,需要满足该章节的其他事项。以表格形式包括结构、名称、来源、建议的可接受标准和有检测限和定量限的分析方法有助于审评。 #43. Method Validation and/or method verification reports are provided. 10%。 #48. For a compendial drug substance, comparative data between the USP RS and the in- house WS are provided for the drug substance. #49. The source, Lot#, CoA for RS and WS are provided for each identified impurity. #51. For impurities with compendial RS available, comparative data between the USP RS and the in-house WS is provided. 这些事项意在检查标准品确认方案。多数质量控制方法已对比的方式使用,要求使用标准品用来定量或鉴别。标准品的质量很关键,需要时高纯和充分表征。USP/NF和其他官方来源的标准品无需进一步表征。如果药典标准品作为基础对照品,批号和分析单信息已足够。如果非药典标准物质作为基础对照品,其应有高纯度和充分表征来保证鉴别(例如通过光谱表征),效力/含量(例如,通过质量平衡)。工作对照品对常规检验有成本效应,通常是以基础对照品鉴别和计算含量的物质。如果基础对照品不是药典物质,强烈建议参考CPGM手册建立内部对照品和已有药典标准品的等价性。 #54. Source, specifications and Representative CoA for each material is provided. 是关于包材控制,尤其是直接接触的内包材和功能性外包材。质量标准通常包括描述和鉴别(以及关键尺寸,如果适合,附图片)。对于非功能性外包材(既不提供额外保护,也不为产品运输服务),简单描述即可。 #53 Certification statements for contact materials for use in food and drugs are provided. 10%。 稳定性章节未被引用。 #59. Firm includes representative Executed Batch Records with translation, where appropriate. #60. Yields, results of in-process controls, and analytical results for intermediates are provided 总计1/3。 识林www.shilinx.com,版权所有,如需转载请与本网站联系 参考文献: Completeness Assessment of Type II Active Pharmaceutical Ingredient Drug Master Files under Generic Drug User Fee Amendment: Review Metrics and Common Incomplete Items Huyi Zhang, Haitao Li, Wei Song, Diandian Shen, David Skanchy, Kun Shen, Robert A. Lionberger, Susan M. Rosencrance, and Lawrence X. Yu The AAPS Journal, Vol. 16, No. 5, September 2014 (# 2014) DOI: 10.1208/s12248-014-9630-7 岗位必读建议
文件适用范围本文适用于化学药品和生物技术/生物制品的原料药开发与生产。特别针对Common Technical Document (CTD)格式下第3.2.S.2.2 - 3.2.S.2.6节的内容组织。不适用于临床研究阶段的提交内容。发布机构为国际协调会议(ICH),适用于跨国药企和Biotech公司。 文件要点总结
以上仅为部分要点,请阅读原文,深入理解监管要求。 |