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出自识林

2016-02-13

2月12日FDA发布行业指南终稿《GDUFA下第II类API DMF完整性评估》，旨在帮助正在或将要在简化新药申请（ANDA）、ANDA的增补、ANDA的之前已获批申请的补充申请（PAS）或PAS的增补（仿制药提交）中首次被引用的第II类原料药（API）药物主文件（DMFs）的持有人应对DMF的完整性评估。（注：第II类API DMF，即API DMF，对应DMF分类下的第II类，本文按指南表述直译Type II API DMF为第II类API DMF。）

完整性评估指南梗概

该指南文件先简要讨论了GDUFA对提交用于支持仿制药申请的批准的DMF的要求，包括付费要求，哪些情况触发付费，以及告诫（或建议）DMF持有人在ANDA提交至少6个月之前支付DMF费。这将允许FDA有足够的时间执行完整性评估。此外，FDA强烈建议DMF持有人使用eCTD格式提交DMF。

FDA概述了在执行CA时关注的内容，并重申CA并不会取代完整的科学审评。完整性评估要素列举如下：

• DMF是否激活？
• 是否已支付费用？
• DMF过去是否已被审评？
• DMF是否仅关于单一API？
• DMF是否包含某些行政信息？
• DMF是否包含允许科学审评的所有必要信息？
• DMF是否采用英文书写？

为帮助企业理解CA，指南中包含一份DMF CA检查清单作为附录。对于复杂API， FDA还指出，希望看到包含能够支持DMF中的API与参照药品中含有的API“相同”的信息。

该指南还讨论了对上面列出的每个审查要素的期望，并概述了基于完整性评估结果的后续措施：

• 如果DMF被认为是完整的，FDA会将DMF号公布在FDA网站上的公开名单上，表示该DMF可以被仿制药提交申请人引用。
• 如果DMF被发现是不完整的，CA发现和意见将被汇总在一封GDUFA DMF不完整函中寄送给DMF持有人，解释该DMF为什么被认为是不完整的。DMF的CA状态信息，除了在FDA网站上公开的信息之外，将不会被提供给DMF持有人和必要时DMF持有人授权的依赖DMF的仿制药提交申请人之外的任何人。
• 为补救GDUFA DMF不完整函并通过CA，DMF持有人应对其DMF递交增补，以改正在不完整函中提到的缺陷，或，如果FDA已确定该DMF应进行全面更新，DMF持有人应重新提交更新后的DMF。FDA将评估修订后的DMF的完整性。如果这次没有缺陷，FDA将宣布DMF是完整的，并通过CA。
• 虽然DMF可能在首次CA时被视为不完整，FDA将与DMF持有人合作，就如何修订DMF从而在重新递交后可被认为是完整的提供指导。一旦DMF通过CA，FDA将在其网站上公布DMF号。

如果仿制药提交包含所有必要的API信息，不需要依赖于任何DMF中包含的信息，那么将不需要执行CA。而将在ANDA备案审评期间评估该信息。然而，因为GDUFA要求为包含在仿制药提交中的API信息收取一次性费用（即744B(a)(3)(F)费，未通过引用第II类API DMF而提供的原料药信息需额外付费），提交含有API信息的仿制药提交的申请人必须支付此费用。

为确保你的DMF列在DMF“可引用”清单中（API供应商的一个很好的卖点），请密切关注该指南文件内容。

针对指南的评议

该指南于2012年以草案的形式首次发布。提交到指南草案案卷的评议共7份。仿制药生产商Sandoz呼吁FDA提供原料药和生产工艺的定义和例子以帮助理解接受标准。Sandoz质疑，“例如，API的不同多晶型是否可被视为一种API？用于获得不同级别API的不同物理过程是否可被视为一个生产工艺？”在该终稿指南的脚注中（草案中没有），FDA提供了一个复杂API的例子，在CA检查清单的建议之外，应包括给FDA用于审评DMF关于活性成分同一性的数据。

对于依诺肝素钠，FDA表示：“指南草案所列的同一性等效性标准包括解聚方式、源材料、理化性质、二糖谱、糖片段、寡糖序列，以及生物和生化测定。如果相关具体产品数据不在DMF中，DMF将被视为不完整。”

作为生产工艺的一个例子（也未包括在指南草案中），可能允许某些工艺替换/变更，例子包括：经验证的返工/重加工程序；微粉化导致的不同颗粒尺寸（不包括纳米颗粒）；为稳定性目的添加一种稳定剂；和对杂质谱影响不大的保持化学变化一致的微小工艺变化。

欧洲化学工业委员会中的原料药委员会，还要求FDA对CA的时间表提供更多信息，而在指南终稿中，FDA只表示，为了确保CA有充足的时间，FDA强烈鼓励DMF持有人递交完整的DMF，并在依赖DMF的ANDA或PAS提交至少6个月之前支付DMF费。

原料药工作组，化学生产商及附属公司协会的一部分，在其评议中对DMF检查清单中的几个项目提出异议，认为这几项并不能增进化学、生产和控制审评，且“显著增加编写DMF提交的工作量”，应在检查过程中提供，而指南终稿仍将这些项目包括在检查清单中。

识林-桃对该指南终稿的点评：就指南本身所陈述的内容来说，没有新的概念或行动要求出现。指南中的内容，包括DMF完整性评审表（指南附件1）以及正文都在GDUFA颁布时FDA就已经有所说明或解答。这份新的指南更像是一份FDA的工作流程，将DMF完整性评估的行动背景、覆盖范围、行动各阶段要点、注意点、行动结果进行了逐条说明。这有助于企业了解和理解FDA的各项行动与举措，从而审视自身的行动是否符合该流程并予以遵从和配合，进而使得监管方与被监管方可以在同一框架下用“同一种语言”进行双向协作，共同提高工作效率。对于FDA来说，要提升评审效率，除了增加评审员和资金，来自企业的合乎规范的待评审文件至关重要。

整理：识林-椒
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