首页 > 资讯 > 一款老药的小鼠实验显示出阿尔茨海默病治疗新前景

出自识林

2021-10-12

10 月 11 日发表在 Nature Aging 上的一项研究[1]表明，一种广泛用于治疗与高血压和心力衰竭相关的肿胀的仿制药布美他尼（bumetanide）在早期研究中显示可以预防阿尔茨海默病造成的毁灭性脑损伤。

研究表明了布美他尼如何逆转小鼠以及实验室培养皿中人脑细胞中阿尔茨海默病的迹象。这项新研究还详细说明了从数百万患者的电子健康记录中挖掘出的真实世界数据，这些数据表明，经常服用布美他尼的 65 岁以上的人被诊断出患有阿尔茨海默病的可能性要低 35% 到 75%。

由于针对阿尔茨海默病开发药物的道路一直遍布失败和争议，这一新研究的结果表明了一种与三十年来一直占主导地位的方法截然不同的治疗方法。

但新疗法的推出可能还需要数年时间，这项研究是在小鼠和人体细胞中进行的，而这通常不能很好地预测哪些药物对患者有效。研究人员还无法解释为什么这种药会对阿尔茨海默病产生影响。但是布美他尼一获得 FDA 批准的这一事实应该会加快临床试验的速度。

研究合著者、Gladstone 研究所神经生物学家 Yadong Huang 表示，“开发靶向阿尔茨海默病的新药需要大量的时间和金钱，因此我们希望找到一种更快的方法将药物转移到患者身上。”

2017 年，他成立了一个新中心，应用计算方法将 FDA 批准的药物重新用于新用途。从中心成立开始，他的团队就将目光投向阿尔茨海默病。“我们不想偏向于任何关于阿尔茨海默病机制的假设，所以我们转而研究整个基因表达谱如何随着疾病进展而改变。”

阿尔茨海默病的标志之一是 β 淀粉样蛋白堆积成斑块。许多科学家认为，这些斑块会引发神经元死亡，导致阿尔茨海默特有的认知能力下降。药物开发是由清除斑块应该逆转或至少减缓疾病进展的想法驱动的。但是一连串失败的临床试验使这一想法越来越难以持续。今年夏天，尽管对患者的认知影响很小，但 FDA 批准了渤健（Biogen）的淀粉样蛋白清除药物 Aduhelm，引发广泛争议。

新研究并没有推翻有争议的“淀粉样蛋白假说”。但研究确实发现了许多以前未收录的出现在阿尔茨海默患者大脑中的生物学异常现象。

阿尔茨海默病最大的的遗传风险因素之一是拥有一个或多个 APOE4 基因拷贝。大约 25% 的人拥有一个拷贝，这会使患阿尔茨海默病的风险增加三到四倍。大约 2% 的人携带两个拷贝，与不携带 APOE4 变体的人相比，风险增加了 12 到 14 倍。Huang 的团队研究了携带一个或多个 APOE4 拷贝的阿尔茨海默病患者大脑内的情况，发现了近 2,000 个其它基因的表达与没有这种疾病的人相比发生了改变。许多这些基因都与与淀粉样蛋白 β 代谢无关的通路相关联，包括与昼夜节律、吗啡成瘾和 GABA 相关的通路（GABA 是一种神经递质，可以控制神经元，防止它们过于频繁地放电）。

Huang 的团队随后扫描了一个包含 1,300 种药物的数据库，以寻找可以将这些改变的基因恢复到健康状态的药物。前五名药物中就有布美他尼，这是一种强效利尿剂，于 2002 年首次获得 FDA 批准。

他们首先在一组小鼠身上测试了药物的效果，这些小鼠被设计成具有人类 APOE4 基因的两个拷贝，导致它们在 15 个月左右（相当于人类年龄的 60 岁）出现记忆问题和其它认知缺陷。布美他尼治疗显著提高了这些小鼠在各种认知和空间记忆测试中的表现。

然后他们在另一组小鼠中重复了这个实验，除了 APOE4 基因外，这些小鼠还携带了人类的 APP 基因 — 一种蛋白质，当其被分解时会变成 β 淀粉样蛋白。这些小鼠通常在 6 个月大时出现斑块。但是在 10 个月时进行的布美他尼治疗缩小了这些斑块并恢复了更健康的大脑功能。总之，结果表明布美他尼在没有专门针对斑块的情况下改善了症状。

“除了斑块外，阿尔茨海默病患者还有许多细胞和分子变化，但我们通常不谈论这些变化。这些结果表明，为了治疗阿尔茨海默病，我们可能不应该只针对一两个，而是应该针对与该疾病相关的多个基因和多个途径。”

这些发现带来了希望，即，不那么狭隘地针对 β 淀粉样蛋白，而是针对分子变化的完整级联，可能会更有效。但这种无假设的方法也可能有点令人不安。当然，看起来这种药物可能对阿尔茨海默病有效，但为什么会奏效呢？没有人知道。

约翰霍普金斯大学研究发育障碍的神经病学家 Shilpa Kadam 表示，“这种药物的机制是众所周知的，但作者没有解决的是，如果他们将这种药物用于阿尔茨海默病患者，那么该机制与他们认为可能起到的作用之间的关系。”她一直密切关注医生为自闭症、癫痫和其他脑部疾病患者开出超适应症布美他尼处方的趋势。但是在这些药物再利用的情况下，药物可能提供益处的机制是众所周知的。布美他尼通过阻断在细胞膜上穿梭盐分的蛋白质来减少水分滞留。这些蛋白质也存在于神经元中，如果这些神经元过度兴奋（如癫痫等疾病）阻断它们可以恢复平衡。

然而，内华达大学拉斯维加斯分校 Chambers-Grundy 转化神经科学中心主任 Jeffrey Cummings 说，布美他尼使用起来也很棘手，因为它会使患者脱水并且电解质紊乱。“这种药物与阿尔茨海默病的关系尚未得到充分证实，其副作用对老年人来说是不好的，”这就是他认为将这种药物投入临床试验可能不谨慎的原因之一。另一个是失效的知识产权，这将使仿制药更难从中获利，从而对生物技术公司的吸引力降低。

Huang 表示，他的团队目前正在与多个医学研究中心合作，针对携带至少一个 APOE4 拷贝的阿尔茨海默病患者开展临床试验。他希望这是推翻长期影响阿尔茨海默氏症药物开发的想法的第一步。“这些患者可能有不同的潜在细胞机制，导致他们的神经变性，如果这是真的，那么你可以想象这种疾病可以分为需要不同治疗的亚组。越来越多的人正在接受这个概念，但这绝对是一个新兴的想法。”

[1] Taubes, A., Nova, P., Zalocusky, K.A. et al. Experimental and real-world evidence supporting the computational repurposing of bumetanide for APOE4-related Alzheimer’s disease. Nat Aging 1, 932–947 (2021). https://doi.org/10.1038/s43587-021-00122-7

作者：识林-Aspen
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