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缬沙坦危机新进展：FDA 瞄准回收溶剂供应商
出自识林
2019-08-20
美国 FDA 在沙坦类降压药含有潜在致癌物事件之后审查了几乎所有制药商，现在他们有了新目标。通过将目光瞄向溶剂 回收商，FDA 表明了其打算将沙坦类产品致癌杂质的调查和药品 GMP 要求的执行范围扩展到所涉及的原料药 和成品制剂之外的意图。
FDA 官员此前曾警告制药商不要使用重复回收的溶剂和催化剂来避免致癌杂质 进入沙坦类药品。今年 6 月，FDA 曾在发给 Aurobindo 制药公司的警告信 中要求其对导致产品召回的厄贝沙坦原料药开展根源调查，警告信指出企业未能报告导致原料药污染 的溶剂中的杂质，但当时并没有发警告信给溶剂供应商。
FDA 于 8 月 8 日向印度一家溶剂回收企业 Lantech 公司发出警告信 ，该企业的回收溶剂可能导致了最终药品的污染。FDA 于今年 3 月份检查了这家企业。FDA 在其警告信中指出 Lantech 未能充分评估其向客户提供用于生产血管紧张素 II 受体阻滞剂（ARB）（例如，缬沙坦）的回收溶剂中亚硝胺杂质的存在，且无法控制和监测溶剂回收程序，以确保回收溶剂在重复使用前符合标准。
Lantech 是为客户提供用于缬沙坦原料药生产的合同溶剂回收设施，也是原料药中间体 拉米夫定偶联酯的合同生产商。该公司还生产包括缬沙坦、替米沙坦和奥美沙坦在内的原料药和中间体供应非美国市场。
警告信中重点提到企业于 2018 年 12 月收到客户投诉，企业回收的溶剂中含有潜在的致突变杂质 N-亚硝基二乙胺（NDEA）。之后虽然企业展开调查，但 FDA 表示企业调查不充分。首先，在客户已通知 Lantech 还检出了潜在致突变杂质 N-亚硝基二甲胺（NDMA）的情况下，Lantech 还是只调查了 NDEA。并且调查范围未包括溶剂回收操作中使用的非专用贮存罐、接收罐和装料罐。FDA 指出，“鉴于企业没有维护这些储罐相关的产品使用或清洁的日志或文件记录 ，企业工厂生产的所有产品都有可能通过混淆或交叉污染 而含有亚硝胺。”另外，除了回收溶剂外，企业还生产 ARB 原料药和中间体，但调查未涉及这些产品的交叉污染风险。
Lantech 在回复中表示不了解客户缬沙坦API 生产工艺的具体信息，这对于预测溶剂回收工艺中亚硝胺的形成非常重要。FDA 严肃指出企业的回复不充分，“因为企业有责任了解所执行的药物生产工艺 的所有相关潜在风险。”
FDA 在警告信中指出，“企业未能对与API生产商签订合同执行的溶剂回收操作相关的杂质风险采取评估和控制程序。 这包括充分检验以确认其对于可能用于的生产工艺是否适用，建立溶剂的杂质谱以确保其符合适用的标准，以及维护一份监控工艺控制的持续计划以确保稳定生产并防止非预期杂质。企业也未能对分析检验回收溶剂的色谱图中观察到的未知峰实施调查程序。色谱 图中观察到的未知峰可能代表非预期杂质，应进行彻底调查。”
企业表示虽然“忽视了”对客户或内部使用的溶剂回收操作进行工艺验证，但没有批次的放行质量标准不合格。FDA 对这一理由不以为然，FDA 提醒企业，“在企业回收的溶剂中检出了亚硝胺；并且企业没有对回收溶剂分析检测中未知峰实施鉴定和调查程序。”
Lantech 宣布将暂停其在美国市场的合同溶剂回收业务，FDA 于 2019 年 6 月 27 日将其列入进口禁令清单中。如果企业打算恢复美国业务，FDA 建议聘用第三方顾问来修复数据可靠性 问题并评估纠正预防措施 的完成情况和有效性。
FDA 残留溶剂 限度受诘问
在去年发现许多沙坦类 ARB 药物中含有致癌杂质后，FDA 经过调查确定杂质污染与使用某些溶剂的获批生产转换有关。之后，FDA 对杂质设定了可接受限度，但没有对溶剂做出任何规定。
今年 6 月份，美国一家在线药房 Valisure 在公民请愿书中指责 FDA ，称“虽然很明显，制药商使用二甲基甲酰胺（DMF）溶剂的生产转换可能是形成”沙坦类药品中杂质的主要原因，但 FDA 并没有降低 DMF 的可接受水平。Valisure 在检测了其销售的所有相关药品后表示，发现包括 Aurobindo 和诺华在内的多家公司的 20 多种缬沙坦中含有高水平的 DMF。Valisure 在公民请愿中要求 FDA 收紧沙坦类药物中 DMF 残留溶剂的限度。
针对该请愿书，FDA 表示将审查请愿书，但指出其遵循 ICH Q3C 杂质指南 规定的残留溶剂限度，并表示不会设定不同和更高的限度。
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参考资料 识林：FDA 警告信 Lantech Pharmaceuticals Limited 20190808 Joanne Eglovitch. US FDA Warning Letter Draws Indian Solvent Recycler Into Valsartan Crisis. Eric Palmer. FDA cites solvent recovery firm as a player in the valsartan mess. Eric Palmer. Pharmacy takes FDA to task in citizen petition over tainted valsartan. Citizen Petition from Valisure.
