首页 > 资讯 > 行业反馈 FDA 的483回复指南草案

出自识林

2026-06-11

*题图仅作示意用。

FDA今年3月发布《回复药品 CGMP 检查结束时的 FDA 483 表观察项》的指南草案征求意见。截至6月10日，FDA公开了最近90天内收到的34份反馈意见。

从反馈清单看，意见既来自代表多家药企的行业协会，也来自个别欧美和印度药企，还包括匿名和个人反馈。暂未发现我国协会或药企反馈。

以下是部分协会和企业反馈的概要，供参考。

代表创新药的PhRMA

美国药品研究与制造企业协会（PhRMA）总体支持指南初衷，但担心指南可能被解读为FDA越权。PhRMA指出，指南中关于生产偏差调查流程的某些细节似乎超出了当前监管要求。

PhRMA建议FDA强调，483回复是自愿且不具有约束力的，生产商可以采用指南未列出的方法，只要结果符合CGMP要求。“公司在解决生产过程中遇到的偏差和不合格问题时，应具有基于风险的自主权和灵活性，”PhRMA表示。

PhRMA还建议FDA澄清，并非所有483观察项都是CGMP缺陷或偏差。企业可以在监管基础上对483提出异议，而不仅限于科学和技术基础。“指南草案指出，检查观察项可以在技术或科学基础上提出异议，但未说明如何在监管要求分歧的基础上提出异议，”PhRMA表示。“如果FDA同意企业的解释，可能就不需要进一步进行CGMP调查。”

此外，PhRMA建议FDA明确，企业无需披露在回复483时使用的顾问或律师身份。

代表仿制药的AAM

普享药协会（AAM）建议FDA提高企业向483提交回复后内部流程的透明度，分别说明监督检查和上市前检查的FDA内部审查程序和时间表，以及信息如何在检查团队和申请审评人员之间共享。

“指南还应概述在发布483之后但在检查分类或监管行动之前的沟通机会，”AAM表示，“例如通过确认受理、澄清问题或其他对话机制，以及时解决问题。”此外，AAM要求FDA明确远程监管评估（RRA）产生的观察项应如何传达和回应，因为此流程可能不同于传统现场检查。

关于信息披露，AAM建议FDA删除关于回复准备者身份和外部律师信息的部分要求，或至少明确此类信息是自愿的，且无意推翻律师-客户保密特权。“企业有权从内部和外部律师那里获得机密法律建议，无需披露外部律师是否参与483回复。”AAM还要求FDA删除企业聘请顾问或外部律师须披露授权信的要求。

AAM也关心分歧的处理，认为FDA需要对科学分歧提供及时回应。“我们建议FDA明确，当公司在483回复中提出重大科学或技术分歧并以相关数据和理由支持时，FDA应通过指导检查的办公室或其他指定审评职能人员提供适当且及时的回应。”

代表CMO的PBOA

制药与生物制药外包协会（PBOA）在反馈中系统阐述了外包生产场景下面临的特殊挑战。

PBOA询问FDA在“设施的执行管理层”、“设施的管理层”和“执行管理层”之间是否有任何区分。对于CDMO/CMO企业，区分设施管理人员和委托方管理人员至关重要。

PBOA指出，FDA期望执行摘要中包含针对每个观察项的以患者和产品为中心的风险评估。对于CDMO/CMO而言，单一观察项可能影响多个委托方/产品，且影响程度存在差异，这可能导致需要提供比一般企业更多的数据或信息。PBOA建议FDA明确在多产品/多客户风险评估的执行和呈现方面的期望，包括在何种情况下期望提供单一整合的执行摘要，以及风险评估是否应包含在执行摘要中。

此外，PBOA认为，该指南并未明确涉及CDMO/CMO与委托方之间的关系，建议增加措辞，承认：1）CDMO/CMO与产品所有者在提交483回复时的共同责任和沟通机制；以及2）合同义务（例如委托方需要在CDMO/CMO向FDA提交483回复前进行审阅）可能在时间安排和物流方面造成的实际限制。

行业协会ISPE

国际制药工程协会（ISPE）指出，指南第四部分中的多项建议存在模棱两可之处，可能被过度解读，反而给企业带来不必要的负担。

ISPE最为关切的建议之一是指南要求企业检查内部审计或执行特定调查活动。这一措辞可能被解读为FDA要求企业将内部审计发现和详细调查步骤作为483回复的一部分提交。内部审计发现通常涉及企业的内部质量管理体系评估，包含大量敏感信息和主观判断，将其纳入483回复不仅超出了现行法规的要求，还可能使企业面临额外的合规风险。

ISPE还建议FDA允许企业在回复中证明检查期间发生的误解可能导致观察项的产生。在实际检查过程中，检查员可能因对生产工艺或设备操作的理解不充分，或与企业沟通不畅，而将正常操作误判为偏差。ISPE认为，指南应明确允许企业引用其不同意的特定违规项，并说明为何该规定不适用于当前情况。

关于口头观察项的处理，ISPE提出了明确的反对意见。指南建议企业针对检查员在检查期间口头提出但未出现在483中的事项，在15个工作日内准备正式回复。但口头观察项通常未经正式记录，其准确性和完整性难以核实，要求企业对此作出正式回复可能导致浪费宝贵的调查资源。

在签名要求方面，ISPE指出指南中“执行管理层”一词在大型组织中可能模棱两可。对于跨国企业或大型集团，执行管理层可能包括首席执行官、首席运营官、全球质量负责人等多个层级。ISPE建议FDA将签署人的级别明确为“受检查设施中的最高负责人”（the most senior responsible person at the inspected establishment），即该设施的质量负责人或工厂负责人，以确保签署人既了解检查情况，又具备足够的授权。

行业协会PDA

注射剂协会（PDA）指出，指南未能涵盖因记录审查（records review）收到的观察项。随着FDA越来越多地采用远程监管评估作为传统现场检查的补充手段，企业可能通过文档提交和远程会议的方式接受检查，并收到基于文档审查的观察项。PDA认为，这类观察项的性质、传达方式和回复流程与传统现场检查后的483存在显著差异，指南应明确远程监管评估是否在本指南的适用范围之内。如果不在范围内，PDA建议FDA另行发布针对远程监管评估观察项的回复指南，或至少在本指南中加以澄清。PDA预计FDA对远程监管评估的使用将持续增加，因此额外的清晰度将有利于行业提前做好准备。

关于外语文档的翻译要求，PDA提出了基于风险的灵活处理建议。指南要求企业提交外文支持文档的完整英文翻译，但PDA认为，当支持文档包规模庞大时，要求所有文档的完整翻译可能对外国企业造成重大负担，尤其是那些风险较低的辅助性文档。PDA建议FDA采用基于风险的方法：对于关键领域的文档——例如工艺验证、无菌保证、稳定性数据等高风险内容的文档——FDA可以要求提供完整英文翻译；而对于风险较低的文本和补充附录，例如设备操作手册的通用章节或非关键性培训记录，可暂不翻译，除非FDA特别要求。这将节省双方成本。

印度Biocon Biologics

关于“要求识别编写人（包括外部律师）并提供授权信”：Biocon建议删除对外部律师的引用，或明确声明此类披露是自愿的。否则这种披露可能暴露法律策略或风险评估，涉及律师-客户保密特权。FDA应澄清本指南不覆盖特权保护，包括由律师聘请的顾问所享有的特权保护。

关于“聘请顾问或律师须提交授权信”：Biocon建议应明确授权信仅在第三方被授权直接与FDA沟通或代表企业提交信息时才需要。并非所有顾问或咨询师都需要授权文件。

关于“建议针对数据可靠性缺陷聘请CGMP顾问”：Biocon建议FDA指南使用灵活措辞，例如“可能包括聘请第三方顾问”，并且使用既定框架（如ALCOA原则）澄清“数据可靠性缺陷”的含义。企业是否需要顾问，应取决于缺陷项严重程度和内部能力。

关于“FDA可审阅报告并根据需要采取进一步行动”：Biocon建议FDA应告知其收到提交材料。此外，FDA应提供审阅进展，包括反馈或意见，以提高透明度并促进企业及时采取纠正措施。

代表法律视角的Hyman, Phelps & McNamara律所

Hyman, Phelps & McNamara律师事务所指出，鉴于国外检查的频率较低，FDA应在重新检查前验证外国企业的CAPA进展，否则会使国内企业处于不利地位，并激励企业向海外转移。“鉴于本届政府对国内生产的重视，FDA应考虑使用额外的监督工具，例如更频繁的远程监管评估，在重新检查前验证外国生产设施采取的纠正措施。”

该律所还认为，指南未能考虑483的复杂性。某些调查无法在通常的15天内完成，FDA应关注企业回复的充分性而非时间限制。

此外，该律所担心指南中的签名要求可能造成行政负担，要求提供某些顾问信息可能使企业更难找到充分支持。

作者：识林-实木

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