首页 > 资讯 > 解读 ICH M13B 指南重点内容梳理 202503

出自识林

2025/03

3月13日，ICH发布了M13B指南草案《口服固体速释制剂的生物等效性 - 其它规格的生物等效性豁免》，计划将于2026年11月定稿并在各监管区域实施。

ICH M13B指南是M13系列的第二份指南，旨在解决口服速释制剂其它规格的体内生物等效性（BE）研究的豁免，描述在科学和技术层面证明其它规格的生物等效性。即该指南将提供建议，当药品的至少一个规格的BE符合ICH M13A，可获得一个或多个其它规格的BE研究豁免，减少体内BE研究的额外需求，支持简化全球药物研发。

M13B指南围绕PK剂量比例，原料药与辅料配方比例，及其它规格与生物批次规格相比溶出曲线相似性，描述生物等效性豁免标准。但未详细讨论其它规格证明生物等效性的替代方法，例如体外-体内相关性（IVIVC）或其它建模方法。

按照指南章节，总结主要内容如下：

2. 其它规格生物等效性豁免的标准

2.1 药物PK剂量成比例

-应根据M13A指南，基于药物PK比例性选择生物批次的规格。

2.2 不同规格之间定性和定量组成（生产和配方）

-对于生物等效性豁免，其它规格应与生物批次规格的配方在定性上相同。

-其它规格的核心配方的组成，应与生物批次规格在定量上成比例。但是，如有合理科学依据，可以考虑偏离比例性的情况（参见附录I）。

-关于高活性药物，如果在所有规格中，配方中的原料药不超过制剂核心重量的5%，在满足以下其中一项条件时，可能可以对其它规格豁免生物等效性研究：

-其它规格与生物批次规格相比，制剂核心中的每种辅料的用量保持不变，仅原料药的用量发生变化；

-稀释剂/填充剂的用量随其它规格与生物批次规格之间原料药用量的变化而调整，而其它辅料的用量保持不变。

-生产要求：其它规格的生产工艺应与生物批次规格的生产工艺相同。

2.3 溶出条件（包括优化和验证）

-应证明其它规格和生物批次规格之间的体外溶出相似。

-用于生物等效性（BE）研究的同一批次应被用于比较溶出度测试。

-应满足以下条件

-桨法（50 rpm）或篮法（100 rpm）装置

-介质体积不超过900 ml，温度保持在37±1°C

-其它规格和生物批次规格各需要至少12个单位

-pH值1.2、4.5、6.8的介质以及QC介质

-不使用表面活性剂（仅在QC介质中使用）

-样品收集时应进行过滤

-对于明胶包衣的胶囊或片剂，可以使用酶

-由于原料药在特定pH下的溶解度有限，可能无法实现所有规格的完全溶出，因此不同规格之间的溶出可能存在差异。

-为了证明这种差异是由于pH依赖性溶解度而非制剂因素，可以通过以下方式证明溶出相似性：

-在溶出容器中使用相同剂量（例如，1片15 mg片剂 vs. 3片5 mg片剂）；

-或在相同规格的参比制剂中展示出相同的溶出行为。

-如果能够科学说明，可以考虑其它溶出条件（如药典装置和搅拌速度），以解决特定问题（如堆积效应）。

-对于混悬剂，如果没有其它科学依据，建议使用桨法装置并以50 rpm的转速进行测试。

2.4 相似性评估

-溶出曲线应得到充分表征：

-采样时间点的选择应足以描述完整的溶出曲线，并取决于达到平台期的时间。

-至少需要三个时间点（不包括零点），尽管更多时间点更佳；最终时间点应在其它规格或生物批次规格的溶出度≥85%时，或两者均达到平台期后。

-溶出测试和采样时间不应超过2小时。

-其它规格和生物批次规格的溶出曲线应由相同的时间点组成。原则上，相似性计算中不应包含超过六个时间点。

-溶出曲线相似性的结论如下（另见本指南图1中的决策树）：

-如果其它规格和生物批次规格的平均溶出曲线在15分钟内溶出≥85%（非常快速溶出）；

-如果任一被比较产品在15分钟至2小时内溶出≥85%，且标准偏差（SD）≤8%，同时f₂因子≥50；

-如果SD>8%，应使用自助法（bootstrapping methodology）计算相似因子90%置信区间（CI）；90%自助法CI ≥ 46，点估计值（f₂）≥50；

-上述标准也可适用于溶出不完全的情况，即在2小时内溶出<85%；

-如果其它规格和生物批次规格的最大溶出部分均低于10%，可以假设是相似的。

3. 特定主题

3.1 固定剂量组合产品（FDC）

-对于有多个规格的FDC，可对其它规格申请生物等效性豁免。

-当FDC是由单一混合物或颗粒（整体式）配置而成，FDC中每种原料药都应满足正比例条件。当考虑其中一种原料药的量时，其它原料药可视为辅料，即稀释剂/填充剂，这种情况下仍需满足比例规则（参见前述比例规则及附录I）。

-当FDC是各原料药分层配制，其它规格的配方比例要求应遵循非FDC得要求（参见前述比例规则及附录I），并针对每一层单独考虑。

-应提供FDC中的每种原料药的溶出数据。

-应证明其它规格与生物批次规格的溶出相似性。

3.2 不满足上述条件时的括号法

-假设不同规格之间保持定性相似性，当由于以下一个或多个原因需要对超过两种规格进行BE评估时，可以采用括号法：

-不同规格之间的溶出度存在差异（参见第2.4节）；

-核心组成偏离正比例的程度超过附录I中描述的范围；或

-非剂量比例的PK（参见ICH M13A第2.1.6节）。

-如果为BE评估所选的规格代表了极端情况，并且这些极端规格能够覆盖其它剩余规格的任何差异，则仅需对这些极端规格进行BE研究即可，即可以申请豁免对中间的规格的BE研究。

-如果在空腹和餐后条件下均需要进行BE评估，并且由于配方比例偏离而需要对两种规格进行评估，则可能仅需在其中一种规格下进行空腹和餐后条件的BE评估即可。

3.3 原料药的不稳定性

-原料药的不稳定性可能会妨碍其在生物药剂学分类系统中的分类，如 ICH M9 指南中所述。

-为了支持其它规格的生物等效性豁免，并确定可接受的对正比例的1级或2级偏离（参见附录I），申请人可以提供额外数据来证明时间依赖的高溶解性。