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FDA 指导利用 QSP 选择首次人体临床起始剂量
出自识林
FDA 指导利用 QSP 选择首次人体临床起始剂量
2026-07-07
6月22日，FDA发布指南草案，为申办者采用定量系统药理学（Quantitative Systems Pharmacology，QSP）方法整合数学建模、疾病特征及药物与生物系统的动态相互作用提供建议，以确定首次人体（First-in-Human，FIH）试验中的最低预期生物效应水平（Minimum Anticipated Biological Effect Level，MABEL）起始剂量。
该指南草案与美国卫生部（HHS）于6月22日发起的“临床试验开拓者行动”（Operation TrialBlazer）计划同步推出，也可视为FDA促进临床效率行动的重要步骤之一。
以下为该草案部分内容的概要，仅供阅读原文时参考。
QSP建模四大原则
MABEL较传统方法确定的起始剂量更为保守，适用于高风险产品（可引起T细胞激活及细胞因子释放等）。在FIH试验中应用QSP模型确定基于MABEL剂量时，申办者应考虑以下原则：
- 整合所有可用数据，包含体外研究、相关动物的体内研究、离体研究、计算机模拟研究等；
- 若使用动物数据，模型需纳入物种特异性数据，实现非临床数据转化为临床预测；
- 模型应反映从给药、吸收、分布到分子靶点结合、信号通路激活及后续生物学反应的完整事件序列；
- 随着临床试验数据的积累，申办者应及时优化QSP模型。
推荐的QSP建模实践
本草案在技术规范上与ICH 《M15 模型引导药物研发的一般原则》高度衔接。FDA强调，建模实践应确保QSP模型足够可靠。
在模型构建上，模型结构应表征疾病及药物靶向通路相关的生物学机制，识别关键组分，方程与假设须生物学合理。因数据有限而未表征的过程应予说明，并尽可能用替代模型结构评价其影响。
此外，申办者需使用可靠的计算软件开发模型并进行充分记录，并验证方程与代码实现无误。模型校准与确认过程须详尽记录。经确认的模型可用于预测不同给药方案下的药物反应，进而推算FIH剂量并给出剂量递增方案。
申办者还应开展敏感性分析与不确定性分析，系统评估单个参数变化对预测结果的影响，识别对结局影响最大的参数和结构假设，并清晰传达这些假设对拟议FIH剂量稳健性的影响。特别是，当QSP模型推算剂量与传统MABEL估计存在显著差异时，申办者应通过回顾性验证证明模型的可靠性。
FDA还明确了IND中应提交的QSP研究报告要求，并建议申办者在开发早期尽可能通过pre-IND会议或“模型引导的药物研发”（MIDD）配对会议与FDA沟通，就整体方法与信息缺口寻求反馈。
作者：识林-白蜡
识林®版权所有，未经许可不得转载。
【文件概要】
该指南针对首次人体试验（FIH）中基于定量系统药理学（QSP）的最小预期生物效应水平（MABEL）剂量选择提出建议。QSP通过整合数学建模、疾病特征及药物与生物系统的动态相互作用，优化FIH剂量选择，减少对动物毒理学研究的依赖。指南强调QSP模型需纳入所有可用数据（如体外结合实验、动物药效学数据、疾病生物学知识），并考虑物种差异的转化机制。模型构建需明确生物学机制、参数来源（优先采用人类细胞数据）及验证策略（包括敏感性分析和不确定性评估）。剂量选择应基于多学科协作，优先保守方案，尤其针对高风险药物（如免疫刺激单抗）或新靶点药物。临床方案需包含早期监测计划以实时验证模型预测，并允许剂量调整。 【适用范围】
本文适用于美国FDA监管的化学药和生物制品（包括单抗等高风险产品）的FIH试验剂量选择，主要针对创新药或机制新颖的疗法。适用范围涵盖Biotech、大型药企及跨国药企的研发（尤其是临床药理和毒理学团队）及CRO/CDMO等外包服务机构。 【影响评估】
本文可能显著改变高风险药物FIH试验的剂量选择范式，推动QSP在早期研发中的应用。企业需增加对建模资源的投入，但可能降低因剂量不当导致的临床失败风险。对依赖传统动物数据的中小企业可能形成技术壁垒，需寻求外部合作。 【实施建议】 - 必读岗位：
- 临床药理：主导QSP模型开发，整合非临床数据，协调跨学科验证。
- 毒理学：提供物种差异分析，评估模型预测的安全性边界。
- 注册：确保IND提交包含完整的模型文档及FDA沟通记录。
- 研发（生物标记）：设计早期临床监测方案以支持模型迭代。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 【文件概要】
该指南为模型引导药物研发（MIDD）提供规划、模型评估和证据生成的通用原则，涵盖当前及新兴建模与模拟（M&S）方法。文件提出MIDD证据评估框架，包括问题定义、使用背景、模型影响、错误决策后果、模型风险及模型影响等关键要素，并强调模型验证、验证与适用性评估的技术标准。指南要求通过模型分析计划（MAP）和报告（MAR）规范文档提交，建议早期与监管机构沟通以提升MIDD证据接受度。附录提供评估表模板、MAR内容框架及术语表，旨在促进多学科团队对MIDD证据的透明评估与决策支持。 【适用范围】
本文适用于全球人用药品研发企业（包括Biotech、大型药企、CRO/CDMO等），涵盖化学药、生物制品、先进疗法（ATMPs）等所有药品类型，涉及创新药、仿制药及生物类似药。指南由ICH发布，适用于美国、欧盟、日本等ICH成员监管区域。 【影响评估】
本文通过统一MIDD证据评估标准，降低企业因模型应用差异导致的合规风险，尤其对依赖M&S方法优化临床试验设计或减少传统试验的企业影响显著。高模型风险领域（如以模型作为主要决策依据）需加强验证，可能增加研发成本，但长期可提升监管提交效率。 【实施建议】 - 必读岗位：
- 研发（临床前/临床）： 需将MIDD纳入早期开发计划，明确模型风险等级，制定匹配的验证策略。
- 注册： 主导评估表填写及监管沟通，确保技术标准与ICH区域要求一致。
- QA： 监督M&S流程合规性，审核MAP/MAR文档的完整性与追溯性。
- 建议岗位：
- 数据管理： 确保模型输入数据质量符合附录2的MAR要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
