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全球批准后变更所面临的挑战和解决方案
出自识林
2021-05-24
药品批准后变更 全球协调是制药企业尤其是有产品在多个国家/地区申报上市的企业关心的主要问题之一。Intarcia 工厂负责人兼全球质量副总裁 Anders Vinther 在 2 月份举行的 DIA 拉丁美洲监管会议上,介绍了有关“统一的质量声音(One Voice of Quality, 1VQ)”组织对于批准后变更的一些观点以及解决方案。
1VQ 是由主要制药企业的质量领导者组成的一个小组,重点关注全球批准后变更(PAC)问题,Vinther 是该小组的共同领导人之一,他与 Genentech 执行董事兼外部开发合作全球负责人 Emma Ramnarine 共同领导了 1VQ PAC 计划。1VQ 推动的解决方案包括监管依赖、更严格的批准时间表以及将更多 PAC 从监管申报转移到药品质量体系(PQS)监督。
Vinther 的报告介绍了:
当前的 PAC 情况,包括企业在全球范围内进行一次或多次变更的复杂性以及疫情的影响;
ICH 的愿景以及在当前模式中降低复杂性的选项;
1VQ PAC 的使命和为达成使命而做出的努力。
Vinther 解释了应对大流行紧急情况意味着如何围绕现有监管框架开展工作,以便可以更实时地实施变更。他指出,过去一年实施的 PAC 程序的紧急使用类型通常基于 ICH Q9 、Q10 和 GMP 的质量保证(QA) 部分(即 Q9 基于科学和风险的方法),包括对风险的“良好”评估、根据 Q10 记录药品质量体系中的所有内容,并通常由 QA 批准变更。
Vinther 强调,“现在是时候从 COVID-19 的经验教训中学习如何建立 Q9、Q10 和 Q12 以及 GMP 的质量职责了。我们可以标准化、应用基于科学和风险的方法,并在切实可行的解决方案上进行真正的合作。”
全球批准后变更现状
Vinther 在演讲中首先解释表示,PAC 是产品生命周期 中的自然组成部分,受以下需求驱动:升级制造和检测设施和设备;保持 cGMP 合规和受控状态;实施不断发展的监管要求和新技术;响应有关产品和工艺的新知识;供应商变更以及持续改进。
他将“全球监管框架”定义为“管治企业如何进行变更的所有国家、国际和地区的监管指南和法律要求的总和”。他给出了一个真实的例子来说明各个国家不同的变更类别、时间表和报告要求给一家全球性公司的持续改进所制造的阻碍。他之前作为赛诺菲巴斯德的全球质量负责人时,需要做一个增加疫苗抗原批量大小的变更。这一个变更影响了在138 个国家/地区注册的 7 种不同的疫苗,其中 62 个国家/地区认为是重大变更,37 个国家认为是微小变更 ,而在另外 39 个国家则根本不需要报告。而在 62 个认为是重大变更的国家中,22 个国家提出了 177 个问题,仅有 19 个问题是不同的。(见下图幻灯片)并且在多年的审评过程中,在管理监管互动和生产方面提出了重大挑战。并且随着寻求更多变更,管理的复杂性也只会不断增加。
解决方案
Vinther 回顾了过去二十年来全球为解决 PAC 监管问题所做的努力。在 ICH、PIC/S 和 WHO 的共同努力下,转变是实质性的。但是 Q10 设想的是“优化基于科学和风险的 PAC 流程,以最大程度地从创新和持续改进中获益”,这应从证明有效 的PQS 和产品/工艺理解出发,而这尚未在全球实践中实现。
他指出,解决方案有两个不同的维度,一是监管依赖;二是更多批准后变更在 PQS 中管理。这意味着这些变更不再是需事先批准的。
假设一家公司每月要提交 100 个需事先批准的补充申请 (大型跨公司可能会超过这个数量),并且每个 PAC 的全球批准平均需要三年的时间,那么一家公司在任何给定时间内都需要管理 3600 个开放的 PAC 等待监管机构批准。Vinther 给出了在加快批准时间、监管以来、更多的 PAC 在 PQS 中管理以及多种因素共同作用下的需要同时管理的开放 PAC 数量的变化,见下图。
1VQ
Vinther 还回顾了 1VQ 的动机和目标,以及自成立以来为帮助推进全球对话和前进而出版的刊物,于 2019 年发布概念文件,2020 年发布“解决方案文件”。这些文件阐明了根据 Q10 原则加强基于科学和风险的方法如何带来在 PQS 中 PAC 的有效管理。1VQ 的目标是,“识别、评价和解决 PAC 的当前实施障碍”并建立更接近实时的 PAC 管理,以减少药物短缺 ,并在整个产品生命周期中加强持续改进和创新。
1VQ 还正在开发一系列实践示例文件以帮助规范管理特定类型的 PAC 的方法。每个示例均遵循建议的四步风险评估方法,包括:建议;风险评估;计划和实施;以及审查和有效性。1VQ 解释指出,示例文件的目的是“与监管机构对话,以考虑将特定变更的 PAC 报告类别降级”并鼓励 ICH Q9 的应用。1VQ 目前提供的文件包括:在质量体系中管理辅料供应商的名称和地址变更;视为等效的分析设备的变更;以及药品有效期 延长。另外,1VQ 网站( https://prst.ie/1vq/ )上还提供了尚在评论阶段的、正在开发的或计划中的十个其它实践示例文件清单。
Vinther 提到了PIC/S 在 2019 年发布的《关于如何评估/证明药品质量体系在基于风险的变更管理方面的有效性建议》 的重要指南【PICS 发布评估与变更管理相关的质量体系有效性的建议 2019/11/30】 ,强调 1VQ 提出的四步走的方法与 PIC/S 的建议非常吻合。
2021 年初,PIC/S 还为全球检查员发布了一份“备忘录,涉及监管检查期间的“质量风险管理(QRM)实施评估”。备忘录为不同 PIC/S 成员之间的企业 QRM 检查提供了统一的方法。1VQ 在其解决方案文件中对备忘录做了跟进,并于今年 3 月份发布了有关 PQS 在管理 PAC 有效性方面的管理审查指南。
作者:识林-蓝杉
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