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ICH M7 R2 正式发布:增加8个化合物的AI PDE,HIV患者的生存期修改为>10年,问答文件更新
出自识林
ICH M7 R2 正式发布:增加8个化合物的AI PDE,HIV患者的生存期修改为>10年,问答文件更新
2023-04-18
时隔5年,ICH M7最新版R2 于2023-04-06正式发布。
指南总体原则和框架没有变化,主要在以下两方面进行的补充和/或调整:
- 调整了致突变杂质的危害性评估和控制策略的部分要求(概要如下文,另见ICH M7问答文件)。
除此之外,在“表4:临床使用情形举例:在不同治疗时长下应用可接受摄入量“中,由于临床治疗技术的进步,M7(R2)中将HIV患者的生存期从1-10年修改为>10年。
增加了8个化合物的AI/PDE数据
在“附录3:ICH M7附录化合物列表可接受摄入量(AI)或每日允许暴露量(PDE)“中增加的化合物数据:
TD50的线性外推法:
- 1,2-Dibromoethane(1,2-二溴乙烷)
内源性和/或环境接触:
问答文件的更新内容概要
指南适用范围:
1. “潜在致突变性”等同“潜在遗传毒性”么?——不等同,潜在遗传毒性是指潜在的致突变性、潜在的致染色体断裂性或潜在的致多倍体性
该版本的问答文件在“致突变性、潜在的致染色体断裂性”基础上增加了“潜在的致多倍体性”。
危害性评估(即,杂质属于哪一类):
2. 对(Q)SAR模型有效性的证明——覆盖范围扩大,并可能要求提交相关资料
原有的问答文件只针对“任何内部开发或非通用的系统”,在该版本中,将范围扩大到“任何系统”,并且增加“监管机构可能会要求提供此信息,具体取决于特定机构对特定模型的经验。”
3. 危害性评估需要层层做,越多越好么?——适可而止,以合理的控制为导向,贴合实际工作情形。
如果杂质在Ames试验中呈阳性,根据原有的问答文件,“可以追加包含致突变终点(致突变性)的体内试验”,以求进行更充分的危害性评估。但在该版本中,增加了“并且该杂质的水平不能控制在一个适当的可接受限度”的前提。换句话说,如果杂质能够控制在一个适当的可接受限度下,此时进一步的体内试验价值并不大,可以就其Ames试验的阳性结果直接进行归类,该做法更贴合实际情形,工作量较少。
风险表征(即,如何制定杂质限度):
4. 短于终生(LTL)的可接受摄入量为什么不适用于PDE?——给出了解释:“因为剂量持续时间响应的线性未被认为足以证明限度相关的机制。”
控制策略制定:
5. 什么时候适合采用方法4的控制策略?——前提包括两种:预测性的杂质水平<1%TTC/AI或实测性的杂质水平<10%TTC/AI
该版本将原本“1%TTC” (视为“风险可忽略不计”)的要求修订为
- 基于科学原理(例如,杂质反应性或溶解度)的预测性清除计算结果杂质水平<1%TTC或AI;
- 或,实测清除因子(即加标和清除数据)显示杂质水平低于10%TTC或AI。
6. 较后合成步骤中引入的杂质能否采用方法2和3控制?——可能可行,概括了4方面支持理由
对于在较后合成步骤中引入的杂质,方法1的控制方法是首选。但是,如果有适当的理由支持,方法2和3控制方法是可能的。对支持理由,该版本将原有的示例改为更全面的概括,包括4方面:
- 后续重结晶步骤、高效纯化操作(例如,色谱法或明确结晶),
上市申请文件:
7. ICH M7的风险评估和控制策略的资料放在上市申请哪些章节?——原料药的3.2.S.3.2或3.2.S.4.5,制剂的3.2.P.5.5或3.2.P.5.6
该版本将原本的第3.2.S.3.2节补充为“原料药中的3.2.S.3.2 杂质或3.2.S.4.5 质量标准制定依据,以及制剂中的3.2.P.5.5 杂质分析或3.2.P.5.6 质量标准制定依据。”
作者:识林向导@大块头
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