首页 > 资讯 > ICH M7 R2 正式发布：增加8个化合物的AI PDE，HIV患者的生存期修改为＞10年，问答文件更新

出自识林

2023-04-18

时隔5年，ICH M7最新版R2 于2023-04-06正式发布。

指南总体原则和框架没有变化，主要在以下两方面进行的补充和/或调整：

• 增加了8个化合物的可接受摄入量（AI）或每日允许暴露量（PDE）（概要如下文，另见ICH M7附录3）；

• 调整了致突变杂质的危害性评估和控制策略的部分要求（概要如下文，另见ICH M7问答文件）。

除此之外，在“表4：临床使用情形举例：在不同治疗时长下应用可接受摄入量“中，由于临床治疗技术的进步，M7（R2）中将HIV患者的生存期从1-10年修改为＞10年。

增加了8个化合物的AI/PDE数据

在“附录3：ICH M7附录化合物列表可接受摄入量（AI）或每日允许暴露量（PDE）“中增加的化合物数据：

TD₅₀的线性外推法：

• 1,2-Dibromoethane（1,2-二溴乙烷）

• Epichlorohydrin（环氧氯丙烷）

• Ethyl bromide（乙基溴）

• Ethyl chloride（乙基氯）

• Styrene（苯乙烯）

内源性和/或环境接触：

• Acetaldehyde（乙醛）

• Formaldehyde（甲醛）

• Vinyl acetate（醋酸乙烯酯）

问答文件的更新内容概要

指南适用范围：

1. “潜在致突变性”等同“潜在遗传毒性”么？——不等同，潜在遗传毒性是指潜在的致突变性、潜在的致染色体断裂性或潜在的致多倍体性

该版本的问答文件在“致突变性、潜在的致染色体断裂性”基础上增加了“潜在的致多倍体性”。

危害性评估（即，杂质属于哪一类）：

2. 对（Q）SAR模型有效性的证明——覆盖范围扩大，并可能要求提交相关资料

原有的问答文件只针对“任何内部开发或非通用的系统”，在该版本中，将范围扩大到“任何系统”，并且增加“监管机构可能会要求提供此信息，具体取决于特定机构对特定模型的经验。”

3. 危害性评估需要层层做，越多越好么？——适可而止，以合理的控制为导向，贴合实际工作情形。

如果杂质在Ames试验中呈阳性，根据原有的问答文件，“可以追加包含致突变终点（致突变性）的体内试验”，以求进行更充分的危害性评估。但在该版本中，增加了“并且该杂质的水平不能控制在一个适当的可接受限度”的前提。换句话说，如果杂质能够控制在一个适当的可接受限度下，此时进一步的体内试验价值并不大，可以就其Ames试验的阳性结果直接进行归类，该做法更贴合实际情形，工作量较少。

风险表征（即，如何制定杂质限度）：

4. 短于终生（LTL）的可接受摄入量为什么不适用于PDE？——给出了解释：“因为剂量持续时间响应的线性未被认为足以证明限度相关的机制。”

控制策略制定：

5. 什么时候适合采用方法4的控制策略？——前提包括两种：预测性的杂质水平<1％TTC/AI或实测性的杂质水平<10％TTC/AI

该版本将原本“1%TTC” （视为“风险可忽略不计”）的要求修订为

• 基于科学原理（例如，杂质反应性或溶解度）的预测性清除计算结果杂质水平<1％TTC或AI；

• 或，实测清除因子（即加标和清除数据）显示杂质水平低于10％TTC或AI。

6. 较后合成步骤中引入的杂质能否采用方法2和3控制？——可能可行，概括了4方面支持理由

对于在较后合成步骤中引入的杂质，方法1的控制方法是首选。但是，如果有适当的理由支持，方法2和3控制方法是可能的。对支持理由，该版本将原有的示例改为更全面的概括，包括4方面：

• 后续重结晶步骤、高效纯化操作（例如，色谱法或明确结晶），

• 杂质的反应性（例如，高活性试剂，如二氯亚砜），

• 物理特性（例如，低沸点，如甲基氯），

• 数据的可用性（支持清除评估的分析数据）

上市申请文件：

7. ICH M7的风险评估和控制策略的资料放在上市申请哪些章节？——原料药的3.2.S.3.2或3.2.S.4.5，制剂的3.2.P.5.5或3.2.P.5.6

该版本将原本的第3.2.S.3.2节补充为“原料药中的3.2.S.3.2 杂质或3.2.S.4.5 质量标准制定依据，以及制剂中的3.2.P.5.5 杂质分析或3.2.P.5.6 质量标准制定依据。”

作者：识林向导@大块头

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