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ICH M7 R2 正式发布：增加8个化合物的AI PDE，HIV患者的生存期修改为＞10年，问答文件更新
出自识林
ICH M7 R2 正式发布：增加8个化合物的AI PDE，HIV患者的生存期修改为＞10年，问答文件更新
2023-04-18
时隔5年，ICH M7最新版R2 于2023-04-06正式发布。
指南总体原则和框架没有变化，主要在以下两方面进行的补充和/或调整：
- 调整了致突变杂质的危害性评估和控制策略的部分要求（概要如下文，另见ICH M7问答文件）。
除此之外，在“表4：临床使用情形举例：在不同治疗时长下应用可接受摄入量“中，由于临床治疗技术的进步，M7（R2）中将HIV患者的生存期从1-10年修改为＞10年。
增加了8个化合物的AI/PDE数据
在“附录3：ICH M7附录化合物列表可接受摄入量（AI）或每日允许暴露量（PDE）“中增加的化合物数据：
TD50的线性外推法：
- 1,2-Dibromoethane（1,2-二溴乙烷）
内源性和/或环境接触：
问答文件的更新内容概要
指南适用范围：
1. “潜在致突变性”等同“潜在遗传毒性”么？——不等同，潜在遗传毒性是指潜在的致突变性、潜在的致染色体断裂性或潜在的致多倍体性
该版本的问答文件在“致突变性、潜在的致染色体断裂性”基础上增加了“潜在的致多倍体性”。
危害性评估（即，杂质属于哪一类）：
2. 对（Q）SAR模型有效性的证明——覆盖范围扩大，并可能要求提交相关资料
原有的问答文件只针对“任何内部开发或非通用的系统”，在该版本中，将范围扩大到“任何系统”，并且增加“监管机构可能会要求提供此信息，具体取决于特定机构对特定模型的经验。”
3. 危害性评估需要层层做，越多越好么？——适可而止，以合理的控制为导向，贴合实际工作情形。
如果杂质在Ames试验中呈阳性，根据原有的问答文件，“可以追加包含致突变终点（致突变性）的体内试验”，以求进行更充分的危害性评估。但在该版本中，增加了“并且该杂质的水平不能控制在一个适当的可接受限度”的前提。换句话说，如果杂质能够控制在一个适当的可接受限度下，此时进一步的体内试验价值并不大，可以就其Ames试验的阳性结果直接进行归类，该做法更贴合实际情形，工作量较少。
风险表征（即，如何制定杂质限度）：
4. 短于终生（LTL）的可接受摄入量为什么不适用于PDE？——给出了解释：“因为剂量持续时间响应的线性未被认为足以证明限度相关的机制。”
控制策略制定：
5. 什么时候适合采用方法4的控制策略？——前提包括两种：预测性的杂质水平<1％TTC/AI或实测性的杂质水平<10％TTC/AI
该版本将原本“1%TTC” （视为“风险可忽略不计”）的要求修订为
- 基于科学原理（例如，杂质反应性或溶解度）的预测性清除计算结果杂质水平<1％TTC或AI；
- 或，实测清除因子（即加标和清除数据）显示杂质水平低于10％TTC或AI。
6. 较后合成步骤中引入的杂质能否采用方法2和3控制？——可能可行，概括了4方面支持理由
对于在较后合成步骤中引入的杂质，方法1的控制方法是首选。但是，如果有适当的理由支持，方法2和3控制方法是可能的。对支持理由，该版本将原有的示例改为更全面的概括，包括4方面：
- 后续重结晶步骤、高效纯化操作（例如，色谱法或明确结晶），
上市申请文件：
7. ICH M7的风险评估和控制策略的资料放在上市申请哪些章节？——原料药的3.2.S.3.2或3.2.S.4.5，制剂的3.2.P.5.5或3.2.P.5.6
该版本将原本的第3.2.S.3.2节补充为“原料药中的3.2.S.3.2 杂质或3.2.S.4.5 质量标准制定依据，以及制剂中的3.2.P.5.5 杂质分析或3.2.P.5.6 质量标准制定依据。”
作者：识林向导@大块头
识林®版权所有，未经许可不得转载
适用岗位： - QA（质量保证）
- 注册（负责药品注册文件的准备和提交）
- 研发（药物研发过程中的杂质评估和控制）
- 临床（临床试验阶段的药品质量控制）
工作建议： - QA：监控药品生产过程中的DNA反应性杂质，确保其控制在可接受的摄入量以下。
- 注册：在药品注册文件中包含有关DNA反应性杂质的评估和控制策略。
- 研发：在药物合成和制剂开发过程中，识别和分类可能产生的DNA反应性杂质，并进行风险评估。
- 临床：确保临床试验用药的质量标准符合ICH M7(R2)的要求，特别是在DNA反应性杂质方面。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的新药物质和新药产品，包括临床开发及后续市场申请。不适用于生物技术药物、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、中药和动植物原始产品。适用于ICH成员国区域的药品注册。 要点总结： - DNA反应性杂质的评估：强调了对药物中DNA反应性（致突变）杂质的评估，以限制潜在的致癌风险。
- 风险评估方法：提出了基于阈值的毒理学关注（TTC）概念，用于定义可接受的摄入量，以降低致癌风险。
- 控制策略：详细描述了针对工艺相关杂质和降解产物的控制策略，包括基于过程理解和/或分析控制的方法。
- 生命周期管理：强调了在整个产品生命周期中，对药品生产过程的持续改进和控制策略的定期评估。
- 临床开发考虑：在临床开发阶段，根据开发阶段的不同，对突变性杂质的可接受摄入量进行了调整，以维持相应的风险水平。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读： 适用岗位： 工作建议： - QA：确保质量管理体系中包含对DNA反应性杂质的评估和控制流程。
- 研发部门：在药物开发阶段，对潜在的DNA反应性杂质进行系统评估，并制定相应的控制策略。
- 注册部门：在药品注册文件中包含DNA反应性杂质的评估和控制信息，确保符合监管要求。
- 药物警戒部门：监控市场后数据，评估DNA反应性杂质的潜在致癌风险，并采取相应措施。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品中DNA反应性（致突变）杂质的评估和控制，以限制潜在的致癌风险。适用于创新药、仿制药、生物类似药以及原料药等注册分类。由国际协调会议（ICH）发布，适用于跨国药企、大型药企以及Biotech公司等。 要点总结： - (Q)SAR评估重要性：强调使用(Q)SAR工具对杂质的致突变潜力进行初步评估，特别是对于日剂量小于或等于1毫克的杂质。
- 致突变与基因毒性区分：明确“致突变潜力”与“基因毒性潜力”不是可互换的术语，ICH M7专注于致突变性。
- 市场产品考虑因素：对于已上市产品，如果临床剂量有显著增加，建议重新评估致突变杂质的限制。
- 风险特征描述：如果Ames试验阳性的杂质在适当的体内试验中结果为阴性，足以证明其在体内不相关，可归类为M7 Class 5。
- 控制策略选择：根据杂质的引入步骤和风险评估，选择合适的控制策略，Option 4控制策略适用于风险可忽略的情况。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
