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出自识林

2017-12-19

作者：识林-木子

摘要

Qualification 和 Validation 是有区别的。 Qualification 总是对于具体的实物而言，通常用于厂房、设备和设施。这些目标物是看得见，摸得着的。这些目标物都会有各自的标准（URS 或性能指标），Qualification 工作往往都是通过一系列的Verification 活动（测试、试验、核实等等）来检查目标物是否达到了这些要求。因此人们总是说“设备确认”，而不说“设备验证”。Qualification 不强调重复，只要测试结果符合了预期标准，就算是通过了。这些具体实物的特点是一旦通过了预期标准就会按照该标准运行。 Qualification 是验证的一个部分，但其本身不能代替工艺验证。

而验证（Validation）的目标体总是工艺、方法或规程， 它们不是具体的目标物，人们无法触摸一个工艺，而且它们的结果通常不能被 verify 。因此人们常说"工艺验证"、"方法验证"、"清洁验证"等等。 工艺，方法和规程一定是通过具体的仪器、设备和系统来实现的，因此对参与到工艺，方法和规程中的设备、设施和系统的 Qualification 就成为 Validation 的前提。另外很重要的一点是 Validation 一定要强调重复或者始终一贯地有效。

但是 Qualification 和 Validation 的界限越来越模糊了，尤其是美国FDA提出了“Process Qualification 工艺确认”的概念以后，使得多年 “设备确认”、“工艺验证”的说法被推翻了。 但笔者认为FDA所谓的“Process Qualification”其实就是工艺的初始验证罢了。

引言

制药都离不开 GMP，而 GMP 总是少不了确认和验证。那么确认和验证到底有什么区别？曾经多次有同事问我这个问题。要搞清楚这个问题，就必须要理解三个词 Validation，Qualification 和 Verification的英语原意。不过在讲解这三个词之前，请想象一下如果一个正在学中文的外国朋友问你：“街”、“道”和“路”有什么区别？您如何回答呢？我们理解“Verification”、“Qualification”和“Validation”可能就像外国人理解“街”,“道”和“路”的区别，可能永远达不到那种“只可意会不可言传”的境界。

Verification

这个词来自于英语的Verify。意思是 “to find out a fact or statements…etc. is true.⁹ 去核实一个事实或说法是真实的”， 也就是查验（check）的意思。其隐含的意义是“已经有某个事实或说法存在”，而这个动作就是去看看这个事实或说法是不是真实的。举个例子，我们可以说：“请 verify 张三是不是一个GMP审核员”。这个动作的隐含前提是已经有 “张三是GMP审核员”的说法存在了。制药界对这个词的翻译重要性尚没有共同认可。目前最贴切的翻译是“确证”。

Qualification

这个词制药界的朋友都非常熟识，来自于 Qualify，一直被公认翻译为"确认"。可是估计很少有人真正理解 Qualify 是什么意思。其原意是指“to pass an exam or meet the standards of something”,⁹ 即“达到了一定的标准，从而能够做某种事情”。设备的 Qualification 是其原意的延伸，即某个设备达到了一定的标准，可以被用来做某个预定的生产步骤。Qualification 的过程一定要有“预定的标准”。比如：张三是大学毕业，经过了GMP审计相关的培训，参加过多次 GMP 审计，在制药企业做了十多年等等。假设这些是一个 GMP 审核员所必备的标准，当张三达到了这些标准时，我们就认为“张三被‘qualified’为一个合格GMP审核员”。这些收集证据来证明张三达到了这些标准，包括如果张三没有完成相应的培训，促使张三完成这些培训等活动恰恰就是 Qualification 的工作。 设备的 Qualification 也是同样的道理。设备的 URS 和性能指标（functional specifications）决定了设备的标准，确认就是通过实际操作、测试或试验，来收集证据，证明该设备已经达到了这些标准。比如一个传感器的性能是：“读取标签上的条码并判断条码是否正确，如果不可读或不正确，将该标签剔除”。对其所做的 Qualification 应该是人为破坏标签上的条码或用另一个条码代替，观察标签是否被剔除， 并记录结果。

把 Qualification 这个词的翻译为“确认”并不贴切。同样用上面的例子，我们可以说：“请把张三 qualify 为一个 GMP 审核员”，而不可以说：“请去 Qualify 张三是不是合格的 GMP 审核员”。可是如果我们把 Qualify 的翻译“确认”带入以上的句子，就成为：“请把张三‘确认’为一个GMP审核员”和“请去‘确认’张三是不是GMP审核员”。两句话都符合中文的语法和语义。 但实际上这两个句子里的“确认”的意思是不同的。 前一句的意思是“Qualify”，而后一句的意思是“Verify”。这就是其翻译的问题之所在。

Qualification 和 Verification 的区别是：Qualification 的动作中没有一个已存在的事实或说法，只有预先设定的标准（这些标准是否通过还不知道，需要被 Verify）。Qualification 的过程就是通过测试或试验去建立这个事实并得出结论。而这个"测试"或"试验"的过程则通常是通过“verification”来达到的。比如上面的传感器的例子，预先假设的事实是“如果条码是错误的，标签会被剔除”。Qualification 的动作就是用错误的条码，观察标签是否被剔除。 若设备剔除了该标签，则该传感器通过 Qualification。之后这个“错误条码的标签会被该传感器剔除”的事实就建立并存在了。以后就可以 verify 这个事实是否成立。

关于 Qualification 的原意的另一尤其重要的一点是：Qualification的动作是假设“当达到了一定的标准时就一定可以做某件事情”。 还是用前面传感器的例子来说明：要 Qualify 这个传感器，只要测试一次，得到正确结果，我们就默认：这个传感器被 Qualified 了，而且以后每次有错误或不可读的标签，该设备都会将其剔除。 请注意这是个隐含的假设。 理解 Qualification 的这一层不言而喻的假设对于理解 Qualification 和 Validation 的区别极为重要，因为从某种意义上讲， Validation 就是对 Qualification 中的这个不言而喻的假设进行证明。

Validation

这个词大家更熟悉，甚至有点嫉恨它。它来自于 validate，意思是“to prove that something is right, true or correct，证明某个东西是对的”。请注意 Verification 的意思是“to find out a fact or statements…etc. is true”⁹。 英语里“to prove”和“to find out”是有区别的：前者是要建立事实来证明，而后者隐含事实已经存在，只是把它找出来。完成了 Qualification 就证明了一些工艺单元可以达到了做某项工作的标准，那么将这些单元连接到一起，它们是否仍可以正常工作？尤其重要的是它们是否可以重复（reproducibly）地正常工作，并达到要求，这就是 Validation 要做的工作。 即对已通过“Qualification”的设备，材料，人员，环境等等的因素进行整体的测试。这也是为什么 Qualification 不能够代替 Validation 的原因之所在。WHO GMP 的 Annex4 专门对此做了说明“the individual qualification steps alone do not constitute process validation”⁶。

下面这个例子可以帮助理解 Qualification 和 Validation 的区别：“You can qualify Tom to be a GMP auditor, but you cannot validate Tom”。意思是“我们可以把张三培养成一个 GMP 审核员，但是我们不可能对张三进行验证”，也就是不可能保证张三始终做好合格的 GMP 审核员。

理解了 Verification，Qualification 和 Validation 这三个英语单词的意义上的区别，就更容易理解 Qualification 和 Validation 在 GMP 工作中的区别。

Qualification 和 Validation 在 GMP 工作中的区别

Qualification 总是对于具体的实物而言，通常包括厂房（facilities）、设施（utilities）和设备（equipment）。比如 Qualify 一个 D 级区房间，一台 HPLC，一个湿热灭菌锅，一台天平，一台贴签机，一台压片机，纯水系统，压缩空气系统， HVAC等等。在对这些目标物进行 Qualification 之前一定会有一套预先设定的各自的标准（URS 或性能指标）。而 Qualification 工作往往都是通过一系列的 Verification 活动（测试、试验、核实等等）来检查目标物是否达到了预先设定的要求。通常来说，Qualification 就是一系列的 Verification 工作。欧盟 GMP 的 Annex15 中关于 IQ、OQ 和 PQ 的定义都是“The documented verification that…”，其中 IQ 中的 5 项工作中 3 项是“Verification of…”²。这些都充分地体现了 Qualification 是通过 Verification 来完成的。因此我们总是说“设备确认”，而不说“设备验证”。否则，听起来就是外行。

Validation 的目标体总是工艺、方法或规程，因为它们的结果通常不能被 verify 。实际上美国FDA的医疗器械 GMP，CFR21.820.75 (a) 指出：“Where the results of a process cannot be fully verified by subsequent inspection and test, the process shall be validated 如果一个工艺的结果不能被完全 verify 的话，该工艺要被验证”⁴。反之，如果一个工艺的结果能被完全 verify 的话，该工艺就不必被验证。比方灭菌过程的结果是不可能被完全 verify，因为如果要 verify 的话，那就对产品进行培养。那样的话产品的无菌状态或产品本身就必然会被破坏了（注意这里"完全"这个词，取样测试永远不是"完全"）。再比方 CIP（清洁），如果想 Verify 其清洁的结果，就要打开设备，取样，检测。这同样会破坏设备的清洁状态。所以这些过程（灭菌，清洁等等）只能通过验证来确保这些过程的结果是有效的。

有趣的是欧盟 Annex15 ² 和美国FDA工艺验证的指南³ 中均没有“Qualification”和“Validation”的名词解释，好像是故意逃避对这两个词的解释。WHO 的 GMP Annex 4 ⁶ 既有 Qualification 的定义，也有 Validation 的定义。见下：

“确认--证明并记录厂房、系统和设备被正确安装，并且或者运行正常，并能达到预期结果的行动。 确认通常是验证（最初阶段）的一个部分，但是单个确认本身不能形成工艺验证”。

Qualification

Action of proving and documenting that any premises, systems and equipment are properly installed, and/or work correctly and lead to the expected results. Qualification is often a part (the initial stage) of validation, but the individual qualification steps alone do not constitute process validation.

WHO 在 Qualification 的名词解释中重申：确认不能代替工艺验证。但请注意黑体字的区别：前半部分是“验证”，后半部分是“工艺验证”（他们也玩文字游戏的）。

WHO 关于验证的定义强调了"工艺、规程或方法：，并且要求“一贯地”。 见下："证明并记录工艺、规程或方法能实际且一贯地达到预期结果的行动"。

Validation

Action of proving and documenting that any process, procedure or method actually and consistently leads to the expected results.

中国GMP2010版¹ 中第312条术语（三十二）对“确认”的解释是“证明厂房、设施、设备能正确运行并可达到预期结果的一系列活动”；术语（三十八）对“验证”的解释是“证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动”。这两个解释除了将“厂房、设施、设备”换成了“操作规程（或方法）、生产工艺或系统”外，其他基本一样。值得注意的是：欧盟和 WHO 的 GMP 都把 Validation 和“工艺、规程和方法”相连，把 Qualification 和“厂房、设施、设备和系统”相连。而中国 GMP¹ 则把“系统”挪到和 Validation 相连。 中国 GMP 2010 版对“验证”这个术语解释的致命点是缺少了一个关键的词“reproducibly”or“Consistently”即“重复地”或“一贯地”。没有这个关键词，这两个词（Qualification 和 Validation）的区别极其不明显，这也可能是为什么会有许多同事对这两个词区别不清。

综上可见，Qualification 和 Validation 还是有区别的。 Qualification 总是对于具体的实物而言，而验证（Validation）的目标体总是工艺、方法或规程。即通常“设备确认”和“工艺验证”的说法是有道理的。 Qualification 是验证的不可缺少的一个部分，不过其本身并不能代替工艺验证。 Qualification 通常通过 Verification 来达到，不强调重复；而 Validation 一定要强调重复。

Qualification 和 Validation 概念的新进展

可是 Qualification 和 Validation 的区别越来越被近几年的新进展所挑战。 许多业界的专家包括监管权威人士都会认为 Qualification 和 Validation 的界限逐渐模糊。例如 WHO 的 Annex4 中的表述是“validation and qualification of premises, equipment, utilities and systems, and processes and procedures⁶”（注意下划线的词或词组是并列关系）。其第四节专门指出： “Qualification 和 Validation 本质上是同一个概念的组成部分。Qualification 通常用于设备、设施和系统，而 Validation 用于工艺。从这个意义上讲，Qualification 是 Validation 的一部分⁴”，见下图（WHO 的 Annex 中的这一节就这三句话）。

Relationship between validation and qualification

Validation and qualification are essentially components of the same concept. The term qualification is normally used for equipment, utilities and systems, and validation for processes. In this sense, qualification is part of validation.

更有甚者，美国 FDA 2011 工艺验证指南³ 出现了“Process Qualification”的概念，使得多年的“设备确认”和“工艺验证”的说法被彻底颠覆。 在 2017 年美国 FDA 发出的一封警告信⁸ 中也出现了“Process Qualification study”的说法:

According to your response, a new root cause analysis found that impurity failures appear to be related to insufficient control of XX. You committed to monitor XXX specific process parameters in the new process performance qualification batches of XXX API and the first XXX commercial batches. However, these proposed parameters differ from the "critical process parameters" monitored by your firm in the last three years. They also do not include all of the parameters that you categorized as "critical and significant" in the most recent process qualification study. Your response does not commit to monitor...

那么工艺是否真的可以被“Qualify”吗？或者说如果工艺可以被 Qualify，如何做呢？要回答这个问题首先要看看 FDA 2011 工艺验证指南³里的对“Process Qualification”的定义，如下：

Process qualification: Confirming that the manufacturing process as designed is capable of reproducible commercial manufacturing.

意思是“证实已设计好的制药工艺有能力进行重复的商业化生产”³ 。首先，这里的关键词是“reproducible重复的”。通过前面的解释我们知道“Qualification”不强调重复，而这里恰恰强调“重复”，可见本质上这个定义与“Validation”的更接近。其次，这个定义是基于 FDA 指南的特殊语境而定义的，见下图：

由图可见 FDA 2011 指南³ 把“Process Validation工艺验证”这个词的外延扩大了，即把工艺验证向前扩展到工艺设计，向后包括对商业化生产中始终保持工艺的验证状态。更重要的是这个扩展的工艺验证的概念不再将工艺验证看成是一个一次性的工作，这正是 FDA2011 指南的根本目的⁷。 而传统意义上的“确认”包括对厂房、设备、设施的确认，原本是传统“工艺验证”的前提，现在被作为“Stage 2”的第一步；传统意义上的“工艺验证”就是图中的“Stage 2”的第二步“工艺绩效确认（PPQ）”。那么，问题是“Stage 2”到底应该叫什么？ 笔者斗胆认为：因为第二阶段中的两个方面都是“Qualification 确认”（见上图），所以这个阶段理应被称为“Process Qualification 工艺确认”，缩写为 PQ。但这绝对不意味着“工艺可以被‘Qualify’（见下文）！ 而是工艺的 performance（绩效）可以被 Qualify。注意：这里的 PQ 和传统的被大家熟识的 PQ（Performance Qualification）是完全两码事！ Performance Qualification 是传统的 Qualification 中的一个部分，欧盟的 Annex15 中仍然保留了这个词（可见they never make our life easy！）。

如果上面关于 Process Qualification 的解释还不充分，那么最后，请发挥我们的想象力：我们把一个工艺看成一个实体物，那么 Stage 1 就像是对这个实体的熟知过程，类似新设备的 commissioning。Stage 2 则是对其进行 Qualification，不过这里是对工艺的“performance 绩效”进行 Qualification，所以除了常规的设施和设备 Qualification（IQ，OQ 和 PQ）之外，还要考察工艺的“可重复性”，也就是通常采用“三批验证批”（其实目前许多公司的 PPQ 仍然是“三批验证批”，而且 FDA 的审计缺陷项中并没有关于这方面的发现项。可见“三批验证批”仍是默许的）来确认工艺的初始可重复性，即工艺绩效确认（PPQ）。 然后 Stage 3 是正常生产。 因为这时的工艺已经经过初始的“验证”了，也就可以说 Stage 3 的“产品是在验证的状态下生产的”，所以 Stage 3 只需要对这个“说法”进行“Verification”。 但这个 Verification 也不是一次性的，故需要“Continued”，欧盟则称之为“On-Going”。 这就是“CPV-Continued Process Verification”或“OPV-On-going Process Verification”的由来。 因此所谓“Process Qualification 工艺确认”实际就是工艺的初始验证。

另外讲到 CPV（工艺验证状态的持续确证）就必然会联系到“再确认”和“再验证”。那么 CPV 是否可以代替“再确认”和“再验证”？由于篇幅的原因，这个问题留待以后详细讨论。

Bonus — 意外收获

验证是个非常广泛的概念。工艺验证只是其中的一种验证。其它的还有计算机化系统的验证，分析测试方法的验证，清洁验证，消毒灭菌验证等等。产生对验证和确认的混淆的另一原因可能是由于许多同事没有仔细区分 “验证” 和“工艺验证”。验证可以通过下图来概括。

结语

习武者，刀枪剑戟，各有章法。真正武林高手不会在乎手中是“刀”还是“剑”，也不屑论其异同。但对入门者来讲，刀不可能等同于剑，理解其中区别必然有利于更好地领会其要领，掌握其精髓，互为借鉴，进而登峰造极。

同理，对于初涉 GMP 的同事，理解 Qualification 和 Validation 的区别有利于尽快掌握其要领，减少工作中的困惑，从而在工作中正确地使用这两个重要的概念。而对于资深行家来说，对 Qualification 和 Validation 的理解和应用早已经得心应手，则大可不必探究其异同。

总而言之，Qualification 和 Validation 都是工艺验证中不可缺少的部分。究其区别不是目的，理解各自在 GMP 工作中的应用和所起的作用，正确应用，从而保证工艺的持续稳定运行，始终产出合格的产品，此乃真正大道也（此处不可用“路”）。

参考文献

¹《药品生产质量管理规范（2010 年修订）》 2011

² EU GMP, Annex 15: Qualification and Validation, 2015 url

³ Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices, FDA 2011 url

⁴ 21 CFR 820， Quality System Regulation for medical devices, 2008 url

⁵ 关于Continued Process Verification（CPV）的英语翻译的思考url

⁶ WHO Technical Report Series, No. 937, Annex4， guidance on validation 2006， url

⁷ Paula Katz and Cliff Campbell："FDA 2011 Process Validation Guidance: Process Validation Revisited"， Journal of GXP Compliance ，Autumn 2012 Volume 16 Number 4

⁸ 美国 FDA 警告信：320-17-33

⁹ 英文的词语解释来自"Longman Advanced American Dictionary", Longman, 2005