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发酵或半合成抗生素杂质：FDA 要求做毒理，中欧设具体限度
出自识林
发酵或半合成抗生素杂质：FDA 要求做毒理，中欧设具体限度
2026-04-22
4月17日，FDA发布题为《建立抗生素的杂质质量标准》（Establishing Impurity Specifications for Antibiotics）的指南草案。
FDA指出，完全通过化学合成生产的抗生素应遵循ICH Q3A、Q3B及M7指南中关于杂质和降解产物的控制原则（识林会员可登录ICH索引页面查阅本文提及的ICH指南）。本指南旨在填补发酵法和半合成法生产抗生素（包括部分特定抗生素品种）杂质和降解产物控制的监管空白，明确其识别、界定（qualification）与控制策略。
针对同类主题，我国最新指南是CDE于2025年7月定稿的《发酵或半合成化学仿制药抗生素有关物质限度制定指导原则》，EMA早在2012年7月定稿了《关于抗生素中相关杂质的质量标准设定的指导原则》。相比之下，我国与欧盟指南更为接近，均明确杂质限度，FDA新指南则要求做毒理研究。识林读者可仔细阅读甄别。
篇幅所限，本文仅作摘要，供参考。
FDA提出总体原则，虽不追溯但预期指南定稿后贯彻实施
指南不涵盖以下类型杂质：不应存在的外源性污染物；微生物控制项目（如内毒素限度、微生物限度）；发酵来源的细胞底物衍生杂质（如残留宿主细胞蛋白、残留宿主细胞DNA）；残留溶剂和元素杂质；以及容器密封系统或生产设备产生的浸出物。
FDA给出杂质与降解产物可接受标准的建立原则，应基于以下数据支持：临床试验数据；非临床研究数据（如计算机模拟、体外及动物研究）；在适用情形下，药品与其对应参比制剂（RLD）中降解产物的对比分析、使用场景（context of use）、先验知识、公开信息，以及分析方法的精密度。
一个原则是，对于发酵法和半合成法生产的抗生素，也应适用ICH Q3及ICH M7的原则。凡在美国药典（USP）中各论收载的抗生素药品，必须符合相应各论对原料药（API）和制剂的规定。
一个关键信息是，FDA明确不追溯该指南定稿前已提交申请或补充申请的抗生素药品，亦不适用于此前已上市的抗生素药品，以避免因生产中止或中断导致供应链风险。但是，FDA预期已上市抗生素申请人在进行重大变更（如更换API来源）时，应考虑依据本指南更新杂质标准，并确保药品生产符合CGMP要求。
FDA分别针对新药、仿制药和OTC提出要求，超限需做毒理研究
对于新药申请和505(b)(2)及相关API，FDA要求：
- 若高于界定限度，申请人应提交该杂质或降解产物在拟订限度下安全性的论证资料，如采用适宜给药途径和剂量、周期为14至90天的重复剂量全身毒性研究，具体取决于适应症的用药周期。
- 对于505(b)(2)“改良型新药”中无毒理学担忧的杂质，申请人可参考相关USP各论或采用相关替代药典各论中的限度。申请人也可开展与RLD的并列对比分析（side-by-side comparative analysis）来制定可接受标准。对比分析应采用经过验证、适用于预期用途的同一分析方法，并采用申报药品和RLD的多个批次样品。
- API中总杂质或制剂中总降解产物的可接受标准不应超过各特定杂质（已鉴定和未鉴定）和非特定杂质可接受标准之和。
对于仿制药申请及相关API，FDA建议申请人可采用以下三种方法之一。方法一：若存在相关USP各论且无毒理学担忧，则参考USP各论或相关替代药典各论。方法二：采用申报药品与RLD的并列对比分析，使用经过验证、适用于预期用途的同一分析方法在多个批次上进行对比，据此制定可接受标准。方法三：若不超过ICH Q3规定的界定限度，且无毒理学担忧，则无需额外论证。申请人可采用基于风险的方法提出更高的可接受标准，FDA将基于总体证据进行评估。但若杂质限度超出ICH Q3界定限度，或杂质水平高于RLD，申请人应提交安全性的论证资料（如14至90天重复剂量全身毒性研究）。此外，总杂方面的要求与新药一致。
对于新药和仿制药，FDA均建议申请人通过会议或受控通信提前与之沟通。
对于非处方药（OTC）各论药品，FDA更强调对于USP各论和通则的依从。当存在毒理学担忧或有致突变可能性，则也需安全性的论证（如14至90天重复剂量全身毒性研究）或按ICH M7的要求开展风险评估。
EMA和NMPA设具体限度
相比FDA，EMA指南通过分类预先划定限度，我国指南也沿用（如下图）。
如果杂质高于上述限度，EMA进一步提供多种界定选项，包括与已上市产品进行比较。但EMA指出，部分已上市产品含有高于鉴定限度的未知杂质，此时新申请人应当至少鉴定其结构，还可能因此修订欧洲药典各论。对于替考拉宁（teicoplanin）和庆大霉素（gentamicin）等特别存在问题的现有活性物质，EMA已认识到在达到报告限度和鉴定限度方面存在困难，可参考EMA指南的范围和分析方法章节进行处理。CDE指南要求“如发现存在安全性隐患，应适当收紧限度；如需设定更宽的限度，应进行充分论证”。
EMA和NMPA对分析方法的要求更为具体
对于分析方法，FDA指南未具体提出额外要求，仅特别强调，方法学专属性应采用强制降解试验（stress testing）样品证明方法的稳定性指示（stability-indicating）特性。
EMA指南在分析方法部分表述更为详细。EMA指出，分析方法应尽可能采用外标法并以重量/重量（w/w）计算，以评估并排除任何可能的质量不平衡。若采用面积归一化法，相关组分及有关杂质应在检测器中具有相似响应，否则应使用校正因子。对于由一系列化合物组成的某些活性物质，面积归一化法可接受。采用面积归一化法时，应证明在拟定范围内的线性，并明确定义忽略限（disregard criterion）。
进行杂质谱与已批准产品的界定时，分析方法的专属性应足够。对于复杂混合物，分离技术（如高效液相色谱法）应与质谱法或其他技术联用，但日常检验可合理采用简化方法。分析方法的定量限不应超过报告限度。对于具有弱发色团的物质，应采用紫外吸收以外的检测方法。
CDE指南对分析方法的要求是，“有关物质分析方法应对潜在杂质具有良好的分离和检出能力，推荐采用富含杂质的样品（如，杂质加标样品、原料药粗品或分离纯化前样品等）确证方法的专属性。杂质定量方法通常建议采用外标法或加校正因子的主成分自身对照法。对属于弱发色团的抗生素，应筛选适宜的检测方法，确保方法定量限不高于报告限度。对于杂质谱复杂的药物，推荐将分离技术（如，HPLC 法等）与质谱分析等技术联合应用，经充分的合理性论证后，常规检测时可采用较简单的方法。”
作者：识林-实木
责任编辑：识林-木姜子
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适用岗位： - QA（质量保证）：必读，需根据指导原则更新质量标准和监控流程。
- 注册（注册事务）：必读，用于注册申报时的资料准备和合规性评估。
- 研发（研发部门）：必读，指导新药研发过程中的杂质控制和研究。
- 生产（生产部门）：必读，确保生产过程符合有关物质限度要求。
适用范围：
本文适用于化学仿制药抗生素，包括发酵或半合成来源的原料药及制剂。适用于中国药品监管部门监管下的Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。 文件要点总结：
本指导原则专门针对发酵或半合成化学仿制药抗生素的有关物质限度制定，强调了与ICH Q3A和ICH Q3B指导原则的一致性，并考虑了生产工艺复杂性、产品特点及药典标准。规定了报告限度、鉴定限度和界定限度，并明确了在存在安全隐患时应收紧限度，在需要更宽限度时应进行充分论证。有关物质包括起始物料引入的杂质、副产物、中间体和降解产物等。对于多组分发酵原料药，提出了组分明确化和比例规定，以及结构密切相关杂质的宽限度要求。对于杂质谱复杂的情况，建议建立描述性质量标准以确保杂质谱一致性。分析方法应具有良好的分离和检出能力，推荐使用外标法或主成分自身对照法进行定量，并考虑联合应用分离技术和质谱分析。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读适用岗位QA- 确保质量控制流程符合指南中对抗生素杂质的特定要求。
注册- 在提交注册文件时，包含符合指南要求的杂质概况和阈值。
研发- 在药物开发过程中，关注并应用指南中的杂质控制标准。
临床药物警戒文件适用范围本文适用于通过发酵或半合成过程生产的抗生素，包括人用和兽用药品。适用于新活性物质和现有活性物质的新来源。不适用于临床试验中的研究性药物。由欧洲药品管理局（EMA）发布。 文件要点总结发酵与半合成产品的特殊性：由于发酵过程的不可控性，相关杂质的概况可能比化学合成产品更复杂，因此需要特别指导。 杂质阈值设定：为发酵或半合成抗生素提供了报告、鉴定和合格相关杂质的阈值。 新活性物质和新来源现有活性物质：要求对杂质进行特征描述，并在必要时进行鉴定和合格。 药典专论的适用性：对于受药典专论约束的活性物质，需要根据专论要求控制特定杂质。 分析程序：在分析最终活性物质和药物产品时，应使用外部标准或适当的校正因子来评估和排除可能的质量不平衡。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 【文件概要】
该指南针对通过发酵和半合成方法生产的抗生素，提出建立杂质和降解产物标准的建议，涵盖新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）及非处方药（OTC）抗生素。文件强调需在药品和原料药质量标准中明确列出特定杂质（包括已识别和未识别）及降解产物，并设定总杂质限值。指南建议采用ICH Q3A(R)、Q3B(R2)和M7(R2)的原则，结合毒理学数据、USP标准或对照药品分析结果制定可接受标准。对于超出ICH阈值的杂质，需提供安全性论证。指南不适用于已上市产品的追溯性调整，但建议在重大变更时更新标准。 【适用范围】
本文适用于通过发酵或半合成生产的抗生素，包括NDA（505(b)(1)/(b)(2)）、ANDA（505(j)）及OTC（505G）类药品，涉及美国市场。适用企业包括原料药和制剂生产商（如大型药企、Biotech、CRO/CDMO），不涵盖化学合成抗生素、外源性污染物或残留溶剂等特定杂质类型。 【影响评估】
本文要求企业系统性评估抗生素杂质风险，可能增加研发阶段的分析成本（如方法验证、毒理学研究）和监管沟通需求。对ANDA企业，需通过对照药品分析或USP标准证明杂质可控；对NDA企业，需强化杂质安全性论证。长期看，指南将提升抗生素质量一致性，但可能延缓部分产品的上市进程。 【实施建议】 - 必读岗位1：CMC
重新评估现有抗生素杂质控制策略，确保符合指南要求；在方法验证中增加稳定性指示性分析。 - 必读岗位2：注册
针对NDA/ANDA申请，提前与FDA沟通杂质标准（如Pre-NDA会议）；ANDA需准备RLD对比数据。 - 必读岗位3：QA
审核生产变更（如原料来源替换）时的杂质标准更新，确保符合CGMP。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）
- 注册（负责药品注册文件的准备和提交）
- 研发（药物研发过程中的杂质评估和控制）
- 临床（临床试验阶段的药品质量控制）
工作建议： - QA：监控药品生产过程中的DNA反应性杂质，确保其控制在可接受的摄入量以下。
- 注册：在药品注册文件中包含有关DNA反应性杂质的评估和控制策略。
- 研发：在药物合成和制剂开发过程中，识别和分类可能产生的DNA反应性杂质，并进行风险评估。
- 临床：确保临床试验用药的质量标准符合ICH M7(R2)的要求，特别是在DNA反应性杂质方面。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的新药物质和新药产品，包括临床开发及后续市场申请。不适用于生物技术药物、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、中药和动植物原始产品。适用于ICH成员国区域的药品注册。 要点总结： - DNA反应性杂质的评估：强调了对药物中DNA反应性（致突变）杂质的评估，以限制潜在的致癌风险。
- 风险评估方法：提出了基于阈值的毒理学关注（TTC）概念，用于定义可接受的摄入量，以降低致癌风险。
- 控制策略：详细描述了针对工艺相关杂质和降解产物的控制策略，包括基于过程理解和/或分析控制的方法。
- 生命周期管理：强调了在整个产品生命周期中，对药品生产过程的持续改进和控制策略的定期评估。
- 临床开发考虑：在临床开发阶段，根据开发阶段的不同，对突变性杂质的可接受摄入量进行了调整，以维持相应的风险水平。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH_Q3A(R2)_Impurities_in_New_Drug_Substances 适用岗位（必读）： - 研发（R&D）：负责新药物质的化学合成和杂质分析。
- 质量管理（QA）：确保新药物质的质量符合ICH指南要求。
- 注册（Regulatory Affairs）：准备注册文件，确保包含所有必要的杂质信息。
工作建议： - 研发：在新药物质的合成过程中，识别和控制有机、无机杂质及溶剂残留。
- 质量管理：建立和验证分析程序，确保能够检测和量化杂质含量。
- 注册：在注册文件中详细报告杂质含量，包括批次分析和稳定性研究数据。
文件适用范围：
本文适用于化学合成的新药物质，不包括生物制品、肽、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品及其衍生的半合成产品、草药产品以及动植物来源的粗产品。适用于欧盟、日本和美国的监管机构，针对大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： - 杂质分类：明确了有机杂质、无机杂质和溶剂残留的分类，并指出了不包括在本指南中的杂质类型。
- 报告和控制理由：强调了在新药物质合成、纯化和储存过程中实际和潜在杂质的总结，以及实验室研究的重要性。
- 分析程序：要求注册申请中包含验证过的分析程序，以检测和量化杂质。
- 批次杂质含量报告：要求提供用于临床、安全和稳定性测试的新药物质批次的分析结果。
- 规格中杂质列表：新药物质规格应包括杂质列表，基于商业生产批次中发现的杂质选择。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - 研发（R&D）：必读。负责新药合成和稳定性研究，需根据指南评估潜在降解途径和杂质，开发适合检测和定量降解产物的分析程序。
- 质量控制（QC）：必读。负责验证分析程序，确保其适用于检测和定量降解产物，并符合ICH Q2A和Q2B指南的验证要求。
- 注册（Reg）：必读。负责在注册申请中包含降解产物的分析结果和降解产物在规格标准中的列表，以及降解产物的鉴定和合格性评估。
- 质量保证（QA）：必读。负责监督整个流程，确保所有活动符合ICH Q3B(R2)指南的要求。
文件适用范围：
本文适用于化学药新药产品中降解产物的鉴定和控制，不包括生物制品、肽、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品及其半合成产品、草药产品以及动植物来源的粗产品。适用于欧盟、日本和美国的监管机构，涉及大型药企和Biotech公司。 文件要点总结： - 降解产物鉴定与控制理由：强调申请人需总结新药产品制造和/或稳定性研究中观察到的降解产物，并基于科学评估潜在降解途径。
- 分析程序：规定注册申请应包含分析程序的验证证据，以证明其适用于检测和定量降解产物。
- 批次降解产物含量报告：要求提供用于临床、安全和稳定性测试的相关批次新药产品的分析结果，以及代表拟商业过程的批次。
- 规格标准中降解产物列表：新药产品规格应包括预期在商业产品制造和推荐储存条件下发生的降解产物列表。
- 降解产物合格性：合格性是获取和评估数据以确定个体降解产物或给定降解剖面在指定水平上的生物安全性的过程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 岗位必读建议： - QA（质量保证）：关注药典通告更新和药典论坛更新，确保公司产品符合最新的USP标准。
- R&D（研发）：在新药开发过程中，参考USP-NF介绍和USP与FDA相关内容，确保研发流程和产品质量符合规定。
- Production（生产）：依据USP-NF的具体要求，调整生产流程和质量控制标准。
- Regulatory Affairs（注册事务）：密切关注修订公告和中期修订声明，及时更新注册文件和策略。
文件适用范围： 本文适用于所有在美国市场销售的化学药品和生物制品，包括创新药和仿制药。发布机构为美国药典（USP），企业类别包括Biotech、大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等。 要点总结： - 药典通告更新：强调了药典通告的及时性，包括一般公告、修订意向通知和出版物更正。
- 药典论坛：提供了公众评议的平台，包括提议的中期修订声明和常规修订。
- 修订公告：作为药典标准最快的修订途径，解决紧急问题，如病人安全性和纠正重要错误。
- 中期修订声明：加速修订的形式之一，解决重要性次于修订公告的议题。
- 勘误：纠正印刷错误，不具有广泛影响。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
