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国际药政每周概要：FDA 减免单抗动物试验，部署智能体 AI，CDER 主任再换人，欧盟修订变更分类问答，更新亚硝胺杂质清单
出自识林
国际药政每周概要：FDA 减免单抗动物试验，部署智能体 AI，CDER 主任再换人，欧盟修订变更分类问答，更新亚硝胺杂质清单
2025-12-09
【早期开发与临床】
12.1，【EMA】关于修订帕金森病治疗药物临床研究指南的必要性的概念性文件
EMA发布该概念性文件，旨在回应神经退行性运动障碍（Neurodegenerative Movement Disorders, NMDs）领域近年来取得的关键科学进展，尤其是新型生物标志物 算法筛选临床试验 患者，并解决当前指南在指导新药临床开发中暴露出的局限性。计划不晚于2026年第四季度发布修订指南草案。
概念性文件列出了修订中将重点讨论的关键方面：1）明确在患者入组（无论针对靶向或非靶向治疗）中临床与非临床生物标志物的作用与角色；2）确立针对运动与非运动症状（尤其是难治性症状）的主要和次要终点 标准，包括数字终点；3）探讨何纳入正在使用医疗器械 （包括但不限于植入式器械）或长期接受症状治疗的患者；4）针对超越对症治疗、旨在干预潜在病理生理过程的研究，明确其随机 研究的设计要素，包括如何证明疗效的持久性；5）在不同研究背景下界定科学问题与相应的估计目标 。依据ICH E9(R1) ，提供关于处理伴随用药及其调整、以及非药物干预等期间事件的考量；6）探讨引入去中心化元素（如临床试验场点外的数据收集）的作用；7）扩展适用范围，提供针对其他神经退行性运动障碍及特发性震颤治疗药物开发的具体考量。
12.2，【FDA】单克隆抗体：简化的非临床安全性研究
FDA发布该草案指南文件，旨在为申办者 评估单靶点（单特异性）单克隆抗体（mAb） 的长期安全性研究提供新建议，目的是减少对动物，特别是非人灵长类动物（NHP）的依赖。
指南不适用于多特异性抗体、抗体偶联药物（ADC） 或其他抗体构建体（antibody construct）。此外，该指南不适用于肿瘤适应症 ，因肿瘤学特定指南已提供了额外的灵活性。
指南建议申办者在评估单特异性单克隆抗体的长期安全性时，可考虑将传统上可能长达6个月的非啮齿类动物（如非人灵长类动物、犬类、小型猪）长期给药毒性研究时间缩短至3个月，或在某些情况下完全免除此类试验。
采用3个月或更短的试验方案需要有充分的证据权重（WoE）风险评估作为支持，包括但不限于：1）使用单特异性抗体产生的作用机制和药理学 数据；2）基于文献的、与分子靶点相关的潜在毒性评估（例如，基于分子靶点在生理过程中的表达谱或作用）；3）在药理学相关物种中获得的毒理学 和药代动力学 数据的结果；4）检测与人相关的非靶组织结合（off-tissue binding）及潜在次级效应的分析结果，尤其是当未确定药理学相关物种因而未进行毒理学研究时；5）使用单特异性抗体产生的临床安全性和药代动力学数据（例如，1期或2期数据）；6）在动物和人体中观察到的毒性发现，例如关于针对同一靶点的其他单特异性抗体毒性效应的信息已大量发布；7）以及其他有科学依据的非临床数据 。例如，新方法（NAM）、转基因模型、使用替代物获得的数据。
免去动物毒理学研究的情形包括：1）当额外研究的结果很可能受到干扰时，例如，由于在已完成的短期毒理学研究中观察到中和性或清除性抗药物抗体；2）当3个月动物试验不可行时，例如，因短期毒理学研究中出现的严重免疫抑制或贫血表明更长时间的研究很可能导致动物死亡；3）当药理学数据表明，该单特异性抗体在任何非临床物种中均不与靶点结合，或结合后不引发药理活性，此时无需进行毒理学研究；4）当针对同一分子靶点的其他单特异性抗体已产生的大量动物数据表明，这些动物数据未能预测人体毒性。在此类情况下，无需进行毒理学研究。
此外，指南特别指出申办者在启动NHP研究前应与FDA审评部门进行沟通。
更多解读可关注识林发布的专题文章《FDA 建议单特异性单抗药物动物毒理研究减少至3个月》 。
【CMC 药学研究】
12.1，【EMA】附录1：N-亚硝胺的可接受摄入量（更新）
新增分子如下，翻译仅供参考：
12.3，【PMDA】粪菌移植（FMT）产品在初始开发阶段的质量（早期考虑）
PMDA发布该文件旨在基于PMDA经验及国际指南提出粪菌移植（FMT）产品开发初期的质量考量框架，内容包含供体筛选基本原则、必须排除的病原体与质量控制 。
重点内容包括：1）要求通过多维度评估（健康史访谈、血液及粪便病原体检测）排除感染风险，列举需排除的细菌、病毒及寄生虫清单（表1），并强调检测方法的灵敏度与窗口期覆盖；2）特别强调排除供体介导的感染风险，至少应对乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和人类免疫缺陷病毒（HIV）进行血液样本测试（血清学测试和核酸扩增测试）；3）微生物组成的地域及个体差异需通过基因分析监控，确保批次间疗效相关菌群的一致性；4）生产环节需在受控环境下避免外源污染 ，但明确FMT产品因活性成分为细菌而无法进行无菌 测试；5）临床开发中需关联微生物组数据与疗效终点 ，动态调整供体筛选策略。
本周 BE 指南：
识林会员可浏览“BE指南库” 。
【注册与变更】
12.1，【EDQM】关于修订/更新欧洲药典适用性证书的要求的指南
12月3日，EDQM发布该征求意见稿 ，旨在更新和明确CEP （欧洲药典适用性证书）持有者在证书生命周期 内进行信息变更 、证书更新以及持有人 转让所需遵循的规程与分类标准。现行版本指南 发布于2018年10月，本次更新反映了监管实践的变化并整合了新的法规要求。
意见稿强调变更分类主要参考欧盟委员会第1234/2008号法规（即2025年1月份更新的欧盟变更法规 ）中定义的IA、IAIN、IB及II类。不过意见稿也提醒，由于CEP管理的特定需求，其分类与应用方式与上市许可（MA） 变更存在差异。如EDQM的对应分类是年度通知（AN）、即时通知（Immediate Notification, IN）、微小变更 （Minor Revision, MIN）和主要变更（Major Revision, MAJ）。
意见稿明确了需提交全新CEP申请（而非提交变更申请）的情形，其中部分内容有所更新。
本次意见稿还专门增加了“7. 兽用专用物质”章节。对于仅用于兽药的物质，某些特定变更无需经过评估，可作为年度通知（AN）或即时通知（IN）提交。指南列出了适用于此类简化程序的变更情形清单及条件，否则需遵循人用物质变更的分类规则。
更多解读可关注识林专题文章《EDQM 拟更新2018年 CEP 变更指南》 。
12.2，【FDA】人用处方药和生物制品标签中的 QTc 信息
FDA发布该定稿指南，在协助申办者 将QTc间期延长相关信息纳入非抗心律失常类药品及生物制品 的标签 中。
指南通过一个虚构示例药物（DRUG-X 片剂 ）的标签，展示了QTc间期延长相关信息的内容与格式范例。但指南明确不涉及评估或解释QTc间期延长数据的方法学考量。
指南涉及的标签章节包括：临床药理学、药物相互作用 、警告与注意事项、以及标签的其他特定章节。其中药物相互作用章节包括两种情形：1）涉及与已知或疑似可延长QTc间期的其他产品联用；2）与影响示例药物药代动力学 的其他产品联用。标签其他章节包括：黑框警告、用法用量、禁忌症、不良反应 以及患者咨询信息（Patient Counseling Information）。
指南亦涵盖了FDA批准的患者标签（Patient Labeling）中纳入QTc间期延长信息的相关建议。
此外，指南要求当获得与QTc间期延长相关的新信息时，申办者必须以补充申请 的形式向FDA提交包含更新后QTc间期延长信息的拟议标签。
12.3，【EMA】变更分类问答：更新
EMA发布了该修订问答文件，是自2019年以来规模最大的一次，除问答7.2.11 与7.2.15 外，其余部分均进行了调整。小至变更 情形编号，大至新增问答，均旨在与9月22日发布的欧盟变更指南 保持同步。
EMA提供了花脸稿 （上面链接可下载），出口欧盟的药企必读。修订较多的问答包括：
持有人 生产场地名称/地址变更的明确路径（7.1.1 ）
问答7.1.1被完全替换，为MAH 的生产场地名称及/或地址的纯行政变更提供了清晰指引。新问答明确指出，只要生产设施的物理位置未变，且所有生产操作保持不变，此类变更应使用E.4分类。其范围仅限于纯行政性质的名称或地址变动，例如市政部门更改街道名称或邮政编码变更。
引入新制剂生产场地的要求细化（7.2.1 ）
问答7.2.1关于引入新的制剂生产场地进行了更新，新增了重要要求。问答重申，多个相关的重大变更可考虑在单一的II类变更范围Q.II.b.1下提交。但新增段落特别强调，对于引入额外生产或批控制/检验场地的变更，每个新增场地均应在变更申请表上声明为独立的变更。这些变更可以作为分组申请提交。
非关键或过时质量标准 项目或限度的界定收紧（7.2.5 ）
问答7.2.5涉及删除非关键或过时的中间控制检验、质量标准属性或接受标准 ，此次修订通过删除旧段落和新增段落，显著收紧了适用条件。修订后明确指出，上述变更分类仅适用于因历史原因保留在旧产品中、已不符合当前技术科学进展且不属于新产品常规质量标准的真正过时的检验。
新增段落特别排除了两类情况：一是为尽量减少生产过程中不同阶段对参数和属性（无论关键与否）的冗余检验而修订控制策略 的变更；二是上市后进行的工艺 /产品表征表明某属性/参数为非关键的情况。这两类变更均需要审批，应酌情作为IB类或II类变更处理。这标志着EMA对此类“简化”变更的监管态度趋于严格。
更多解读可关注识林专题文章《EMA 大幅修订变更分类问答，适配新版欧盟变更指南》 。
【生产质量】
本周 483和警告信
识林会员可浏览“警告信库” 和“483库” 。
【监管综合】
12.1，【FDA】FDA 通过部署智能体式 AI 扩展人工智能能力
FDA宣布面向全体员工部署了智能体式人工智能 （Agentic AI）能力平台。FDA将此次部署视为其机构内部AI应用战略迈出的关键一步，旨在通过构建更复杂的AI工作流来协助处理多步骤任务，从而提升药品及医疗器械 等受监管产品全生命周期 管理的效率与科学性。
FDA曾于5月宣布 将全面推广AI工具，随后不到30天，就在6月初部署了一款基于大语言模型（LLM）的工具Elsa ，但Elsa问世前后，FDA对其具体用途和效果均语焉不详 ，引发业界诸多质疑。最新通告中FDA分享了Elsa的一个数据：有超过70%内部员工自愿使用。
但此次发布的智能体式AI平台并非另一个Elsa，也不仅仅是一个AI智能体（AI Agent）。如果Elsa可以被视为是一个极简的智能体（例如仅仅用于一问一答），那么此次部署的智能体式AI 平台有望“批量”构建更多更复杂的Elsa，乃至由Elsa们组成的虚拟项目组或部门。
在新闻稿中，FDA称其同时启动了一项为期两个月的“智能体式AI挑战赛”。该赛事鼓励员工构建智能体式AI解决方案，并拟于2026年1月的FDA科学计算日（Scientific Computing Day）上进行演示。
更多内容请见专题文章《FDA 部署“智能体式 AI”能力平台，鼓励员工自建智能体》 。
12.3，【FDA】宣布药品审评与研究中心领导层任命
12月3日，在前任CDER主任Pazdur宣布退休 （最新消息是FDA安排其退休前回归肿瘤卓越中心）次日，FDA局长Marty Makary任命长期对新冠疫苗 持怀疑态度的Tracy Beth Høeg为CDER代理主任。
至此，CDER在今年内已更换至第五位负责人。
Høeg专业背景为运动医学医生和流行病学家，无长期FDA工作经验。作为Makary的亲密盟友，Høeg正在协助领导一项关于儿童接种新冠疫苗后疑似死亡事件的调查。该调查的细节FDA尚未公开，已成为机构内外巨大争议的源头。
就在Høeg被任命数小时前，十二位FDA前任正式及代理局长在《新英格兰医学杂志》（New England Journal of Medicine）上联名发表文章，尖锐批评正在进行的新冠疫苗调查以及似乎正在发生的疫苗政策重大转向。
更多内容请见专题文章《前局长们联名批评之际，Makary 选择疫苗怀疑论者接手CDER》 。
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必读岗位：
工作建议：
QA ：确保所有变更符合EDQM的CEP修订/更新要求，并监督变更实施过程中的质量控制。RA ：负责提交CEP修订/更新申请，并与EDQM沟通协调。生产 ：在变更实施前，与QA和RA合作，确保生产过程的变更符合要求。研发 ：在进行任何可能导致CEP变更的研发活动时，及时通知QA和RA。适用范围：
要点总结：
变更分类 ：变更分为行政变更、质量变更、TSE变更等，根据对最终物质质量影响的潜力进行分类。文件要求 ：修订需提供CTD模块1和3的文件，包括封面信、申请表、差异比较表等。稳定性数据 ：对于某些变更，如生产过程变更，可能需要提供稳定性数据支持。变更管理 ：引入新的设计空间或变更管理协议需要详细描述和相关文件。CEP续签 ：CEP证书有效期五年，持有者需在到期前六个月申请续签，并更新认证档案。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位 必读岗位 ：
RA（注册事务） ：负责CEP修订/更新的全流程管理，需熟悉变更分类及文档要求。 QA（质量保证） ：监督变更实施合规性，确保符合GMP和药典要求。 生产管理 ：执行制造场地、工艺变更，需提供批次数据及稳定性研究结果。 CMC（化学制造与控制） ：处理原料、中间体及成品的质量控制变更，需更新CTD模块3。 工作建议 ：
RA ：主导变更分类评估，协调跨部门提交材料。 QA ：审核变更的GMP符合性，确保文件完整性。 生产管理 ：提前规划稳定性研究，保留变更前后批次记录。 CMC ：维护分析方法验证数据，确保变更后质量标准一致性。 适用范围 本文适用于向欧洲药典（Ph. Eur.）提交CEP认证的化学药、生物制品、中药及兽用药品的修订/更新，涵盖欧盟市场。适用企业包括跨国药企、CDMO及持有CEP的Biotech公司，不涉及疫苗或原料药单独分类。
文件概要 该指南规定了CEP修订和更新的分类、文档要求及操作流程。变更按潜在质量影响分为年度通知（AN）、即时通知（IN）、微小变更（MIN）和重大变更（MAJ），并明确需单独申请CEP的情形（如新增非集团所属生产场地或合成路线重大变更）。文档需提交CTD模块1-3，包括变更对比表、稳定性数据和SPOR OMS场地信息。指南特别指出兽用药品的简化分类，并整合了欧盟法规（EC No 1234/2008及EU 2019/6）的变更框架，强调CEP 2.0格式转换和风险管理工具（如PACMP）的应用。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
QA （质量保证）：需将AIs纳入质量标准，建立检测方法并定期审核数据。 注册 ：确保申报资料中N-亚硝胺限值符合EMA要求，更新CTD模块3.2.S和3.2.P。 生产 ：优化工艺以降低N-亚硝胺生成风险，验证清洁程序。 CMC （化学制造与控制）：评估原料药/制剂工艺变更对亚硝胺的影响。 适用范围 本文适用于欧盟市场的人用化学药、生物制品及含特定API的制剂（如阿立哌唑、西尼地平）。涵盖创新药、仿制药及原料药，不适用于疫苗或中药。企业类型包括大型药企、跨国药企及CDMO。
文件概要 该附录由EMA非临床工作组（NcWP）制定，基于致癌效力分类法（CPCA）为单一N-亚硝胺杂质设定每日可接受摄入量（AI），涵盖结构衍生自API或其相关杂质的亚硝胺化合物。文件列出每种N-亚硝胺的化学结构、IUPAC名称、CAS号、来源API及AI值（如NDMA为96 ng/天，NDEA为26.5 ng/天），并注明部分AI通过结构-活性关系（SAR）或毒理学数据库（如CPDB）推导。对于CPCA类别1-5的亚硝胺，AI范围从18 ng/天（如N-亚硝基去甲氯苯那敏）至1500 ng/天（如N-亚硝基吡咯烷），部分条目附注基于细菌反向突变试验的豁免依据。新增条目（如2025年12月更新的N-亚硝基二甲双胍）反映动态修订机制。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位：
QA（质量保证部门）：必读。需关注GMP合规性相关的变更分类，确保审计日期变更等行政变更符合EMA要求。 注册（Regulatory Affairs）：必读。负责理解和应用变更分类指南，准备和提交相应的变更申请。 生产（Production）：必读。涉及生产场地、工艺变更时，需按照指南要求执行，并与QA和注册部门协作。 工作建议：
QA：监控和审核所有质量相关的变更，确保符合EMA的变更分类和程序要求，特别是在引入新的生产场地或变更生产过程时。 注册：负责将变更分类指南中的信息转化为实际操作流程，准备相应的文件和申请，确保合规提交。 生产：在计划任何生产相关的变更时，与QA和注册部门紧密合作，确保变更符合EMA指南，并及时通知相关部门。 适用范围：
文件要点总结：
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：临床（负责PD试验设计）、注册（申报策略制定）、医学（方案撰写与终点选择）、生物统计（估量框架设计）。
临床 ：关注非运动症状终点设计及器械治疗患者的入组标准。 注册 ：跟踪生物标志物算法对申报路径的影响。 医学 ：评估新生物标志物对患者分层的作用。 生物统计 ：依据ICH E9(R1)设计估量框架，处理器械治疗等并发事件。 适用范围 本文适用于欧盟范围内治疗帕金森病（PD）、多系统萎缩、皮质基底节变性、进行性核上性麻痹及特发性震颤的化学药与生物制品研发，涵盖创新药与改良型新药，不涉及原料药或器械-药物组合产品。适用企业包括Biotech、大型药企及跨国药企。
总结概要 该文件提出修订帕金森病治疗药物临床研究指南的必要性，旨在扩展当前指南范围至其他神经退行性运动障碍（NMDs）及特发性震颤。指南将整合近年科学进展，包括生物标志物算法用于患者筛选、针对非运动症状的终点设计、器械治疗患者的临床试验纳入策略，以及基于ICH E9(R1)的估量框架构建。修订内容将涵盖靶向与非靶向治疗的试验设计要素，如随机化研究设计、疗效持久性验证、去中心化临床试验方法，并明确并发事件（如器械治疗）的处理原则。文件强调需通过研讨会协调各工作组意见，计划于2026年第四季度发布草案。修订后的指南预期提升PD及相关疾病治疗药物的监管一致性。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
非临床（药理毒理） ：需基于证据权重（WoE）评估长期毒性研究必要性，优先采用3个月研究替代6个月研究。 注册 ：需整合WoE风险评估数据至申报资料，确保符合简化路径要求。 临床 ：关注非临床数据对临床方案的影响，如儿科或生殖毒性评估的替代策略。 研发 ：优化抗体设计以匹配简化研究条件（如单特异性、高靶点特异性）。 适用范围 本文适用于美国FDA监管的单克隆抗体（非肿瘤适应症），涵盖化学药和生物制品中的单特异性抗体，不涉及多特异性抗体、抗体偶联物或肿瘤领域。适用企业包括Biotech、大型药企及跨国药企。
文件概要 该指南针对单特异性单克隆抗体的非临床安全性研究提出简化策略，旨在减少动物使用（尤其是非人灵长类），遵循3R原则。核心内容包括：基于WoE风险评估可豁免3个月以上长期毒性研究的条件（如靶点生物学数据充分、已有同类抗体安全性数据）；明确无需开展长期研究的四种情形（如抗体无药理活性物种、ADA干扰等）。指南强调优先采用药理相关物种，若无则允许以WoE替代动物实验，并扩展至儿科、生殖发育毒性评估的简化路径。此外，建议申办方通过Type B会议与FDA沟通非临床方案设计，鼓励使用新方法学（NAMs）减少动物数量。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：
注册 ：确保标签内容符合FDA对QTc信息的格式要求，重点审核临床药理学、药物相互作用及警告预防章节。 临床 ：设计临床试验时纳入QTc评估，确保ECG监测方案符合指南要求，识别高风险患者人群。 医学写作 ：按指南规范撰写标签内容，确保QTc相关风险描述清晰、数据准确。 安全/药物警戒（PV） ：监控QTc相关不良事件，更新标签风险信息。 适用范围 本文适用于美国FDA监管的人用处方化学药及生物制品 （非抗心律失常药），涵盖创新药、仿制药及生物类似药 ，不适用于局部用药或非系统性吸收药物。企业类型包括大型药企、Biotech及跨国药企 。
文件概要 该指南针对非抗心律失常药标签中QTc间期延长信息的整合提出具体要求，旨在规范风险信息的分布与呈现。文件明确QTc信息应纳入标签的临床药理学（如“心脏电生理学”子章节）、药物相互作用、警告预防及其他相关章节（如黑框警告、禁忌症），并提供了虚构药物示例说明表述格式。指南强调，若药物存在系统性暴露且需QTc评估（如通过TQT研究或替代方案），标签需包含剂量-效应关系、临床显著风险描述及管理措施（如ECG监测、合并用药禁忌）。对于无需评估的药物（如单抗或局部用药），可省略相关章节。此外，标签更新需通过补充申请提交FDA审查。指南引用了ICH E14/S7B等文件，但未涉及QTc数据评估方法学。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议 必读岗位 ：研发（微生物组学方向）、QA、生产、临床运营。
研发 ：需主导供体筛选标准制定，整合微生物组学数据与临床结果关联性分析。 QA ：建立供体粪便及血液的病原体检测标准，确保检测方法灵敏度与窗口期覆盖。 生产 ：设计无菌操作流程，避免交叉污染，制定粪便物理性状（如软度、颜色）的放行标准。 临床运营 ：协调供体健康史访谈与定期复测，确保临床试验中微生物组成稳定性。 适用范围 本文适用于拟注册为药品的健康人源粪便制备的FMT产品，涵盖化学药或生物制品分类下的微生物疗法，针对日本市场（PMDA发布），涉及Biotech及大型药企的早期开发阶段。
文件概要 该文件基于PMDA经验及国际指南，提出FMT产品开发初期的质量考量框架。内容聚焦供体筛选与粪便质量控制，要求通过多维度评估（健康史访谈、血液及粪便病原体检测）排除感染风险，列举需排除的细菌、病毒及寄生虫清单（表1），并强调检测方法的灵敏度与窗口期覆盖。文件指出微生物组成的地域及个体差异需通过基因分析监控，确保批次间疗效相关菌群的一致性。生产环节需在受控环境下避免外源污染，但明确FMT产品因活性成分为细菌而无法进行无菌测试。临床开发中需关联微生物组数据与疗效终点，动态调整供体筛选策略。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
Regulation (EC) No 1234/2008解读
适用岗位必读：
注册部门 ：负责药品上市许可变更的申报和监管合规性。QA部门 ：确保变更流程符合质量管理要求。研发部门 ：涉及药品变更的技术评估和支持文件准备。市场准入 ：了解变更对市场准入和产品生命周期管理的影响。工作建议：
注册部门：密切关注变更分类和申报要求，确保及时合规提交变更申请。 QA部门：审核变更流程，确保符合GMP和相关法规要求。 研发部门：提供必要的技术支持和数据，支持变更的科学合理性。 市场准入：评估变更对市场策略的影响，制定相应的市场应对措施。 文件适用范围：
要点总结：
变更分类与审查 ：根据对公共健康影响的风险等级，将变更分为不同类别，并规定相应的审查程序。年度报告系统 ：引入年度报告系统，针对某些微小变更，以简化流程并减少监管负担。变更提交要求 ：明确每个变更都需要单独提交，同时允许在特定情况下对变更进行分组提交。工作共享程序 ：为多个上市许可的变更审查建立工作共享程序，提高审查效率。变更实施时机 ：规定了不同类型变更的实施时机，确保变更在获得适当审查和批准后实施。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及建议 必读岗位 ：注册（RA）、临床（Clinical）、生物分析（Bioanalysis）。
RA ：需确保BE研究设计符合WHO预认证要求，重点核查剂量选择和统计方法。 Clinical ：需执行单剂量交叉试验设计，关注餐后给药方案和健康受试者选择。 Bioanalysis ：需开发同时检测蒿甲醚、双氢青蒿素和本芴醇的LC-MS/MS方法，验证灵敏度至Cmax的5%。 适用范围 本文适用于蒿甲醚/本芴醇固定剂量复方制剂（化学药）的生物等效性（BE）研究设计，针对向WHO预认证单位（PQT/MED）提交的仿制药申请，涵盖片剂和分散片剂型，适用于大型药企及CRO/CDMO。
总结概要 该文件基于蒿甲醚和本芴醇的药代动力学特性，提出BE研究设计的具体要求。蒿甲醚口服后2小时达峰，高脂饮食可使其生物利用度提高2倍以上，半衰期约2小时；本芴醇达峰时间为6-8小时，高脂饮食可显著提升吸收，半衰期在健康受试者中为2-3天。研究设计推荐单剂量交叉试验，测试最高规格制剂（如80/480mg片剂），餐后给药以模拟疟疾患者真实饮食条件。受试者需为健康成人，洗脱期2-3周，血样采集需覆盖蒿甲醚早期峰浓度（72小时内密集采样）及本芴醇的长消除相。分析方法需采用LC-MS/MS同时检测原药及代谢物，灵敏度需达Cmax的5%。统计标准要求AUC0-t和Cmax的90%置信区间落在80%-125%内，若参比制剂变异度高，可采用重复交叉设计放宽标准。对于儿童分散片，需验证两种规格的BE或基于辅料比例豁免低规格试验。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
