首页 > 资讯 > 在附录22框架下，将“人在回路”AI 用于持续工艺确认

出自识林

2026-01-09

*题图仅作示意用。

近日，识林收录了一篇文献《制药行业持续工艺确认中的人在回路 AI 应用》。在制药业热切期待AI能在药物发现和临床试验领域发挥潜能之时，这篇文献聚焦于制造和GMP领域的AI应用，主题是在欧盟GMP《附录22人工智能》框架下，AI技术、持续工艺确认（Ongoing Process Verification, OPV）以及人在回路（Human-in-the-Loop, HITL）模式的深度融合。

作为综述文章，本文内容丰富，值得有志于AI实践的药企以及服务提供商细读。下面概述部分重点，供参考。

从历史数据回顾到趋势分析，OPV是AI“用武之地”

OPV代表了一种根本性的理念转变。它推动制药生产从静态的、回顾性的验证模型，转向动态的、数据驱动的质量保证体系。我国药监在2025年4月CFDI定稿的《工艺验证检查指南》中引入了OPV，将之定义为“在产品生命周期中通过对商业规模生产的关键工艺参数及产品质量进行监控和趋势分析，持续确认生产工艺和产品质量始终处于受控的状态。”

OPV理念本身也在发展。传统OPV依赖于周期性抽样与历史数据的统计分析以验证工艺一致性。这种回顾性方法可能受限于数据粒度和响应速度，难以实时检测到微妙的工艺漂移或新兴风险，并未充分发挥OPV的潜能。

AI为OPV带来新机遇。研究人员援引国外行业分析数据显示，约20%的生产商尚未建立正式的OPV框架，仍依赖传统的验证模型。与此同时，基于统计过程控制与回顾性数据分析的传统OPV方法已获得广泛应用，其成熟度估计达到65%。已有约35%的公司正在积极试点或部署AI增强的OPV系统。

OPV用AI：许多并非大语言模型（LLM）能胜任

研究人员归纳了AI在OPV中的典型应用：

• 实时工艺监控。AI模型被用于监控来自生产过程的实时数据，从而支持对偏差的早期检测与及时纠正。例如，卷积神经网络（Convolutional Neural Networks, CNNs）已被应用于基于图像的颗粒形态分析，而回归模型则可根据过程测量值预测溶出曲线。

• 预防性维护。基于设备传感器数据训练的机器学习算法能够预测机械故障，从而支持预防性维护计划的制定，了计划外停机时间并确保了工艺性能。这在依赖设备稳定性的无菌生产环境中更具价值。

• 自动化目检。深度学习模型已部署用于注射剂产品的自动化检测，能够识别诸如微粒、裂纹和灌装体积不一致等缺陷。这些系统在灵敏度与特异性方面优于传统的基于规则的自动目检系统。

• 偏差分析与CAPA优化。自然语言处理（Natural Language Processing, NLP）技术被用于分析偏差报告并识别根本原因。聚类算法可以对相似的偏差进行分组，而分类模型则可以提出CAPA建议。

• 数字孪生与工艺模拟。AI驱动的数字孪生技术能够在不同条件下模拟制造过程，支持虚拟实验与优化。这些模型可用于工艺设计、放大与技术转移，并越来越多地与OPV结合使用，以验证工艺稳健性。

• 数据集成与知识管理。AI促进了异构数据源的集成，包括批记录、传感器输出与实验室结果。知识图谱与语义模型实现了相关信息的上下文关联与检索，支持产品全生命周期内的决策制定。

正如研究人员所强调的，上述应用均需遵循附录22。文中以直观的图示呈现了附录22的核心要求（见下图）。换言之，要将AI用于OPV，或是选择经得起验证的静态模型，或是引入HITL（尤其是用到LLM，但也仅能用于非关键用途）。

*文中图片翻译供参考。Gen AI指生成式AI。

从软件工程角度看如何将HITL整合在AI系统中

如此前识林发布的一幅漫画所描绘的，HITL不应成为一句空话。为确保人类专业知识嵌入关键决策循环，保障产品质量与患者安全，HITL从一开始就需纳入 AI系统的架构设计。文中提出了一个典型的OPV HITL AI系统包含的层（layer），可供实操参考：

• 数据采集层：从传感器、制造执行系统（MES）与实验室信息管理系统（LIMS）收集实时工艺数据。该层确保数据可靠性，符合ALCOA+原则。

• 预处理与特征工程层：清洗、标准化原始数据，并将其转化为AI模型的结构化输入。特征选择通常由领域专家指导，以确保相关性与可解释性。即此时已有人类参与。

• AI模型层：承载确定性模型，例如决策树、支持向量机（support vector machines）或基于规则的系统。这些模型基于历史数据进行训练，并依据预定义的接受标准进行验证。

• 人工监督层：为人类操作员提供审查、验证和否决AI输出的界面。该层包含仪表板、警报系统及可解释性工具（如SHAP、LIME），用于论证模型决策并显示置信度评分。可解释性是HITL架构的基石。模型必须提供可被非技术利益相关者理解的、可解释的输出。常用技术包括SHAP（Shapley Additive Explanations，用于量化每个特征对预测的贡献）和LIME（Local Interpretable Model-agnostic Explanations，用于生成模型行为的局部近似解释）。

• 决策执行层：将人类决策手动或通过自动控制系统实施到生产过程中。所有行动均需记录并可供审计。

此外，根据决策的关键性与AI输出的置信水平，HITL系统又可细分多种交互模式，以适应不同需求场景：

• 监督模式：AI提供建议，由人类做出最终决策。常见于批次放行与偏差管理。

• 协作模式：AI与人类共同分析数据，人类验证AI生成的洞察。用于根本原因分析与趋势检测。

• 否决模式：人类可根据情境知识或法规约束，拒绝或修改AI输出。这是符合附录22要求的关键环节。

从传统设备确认中搭建AI模型验证框架

针对模型验证，研究人员借鉴美国药典（USP）通则<1058>“分析仪器确认”中适用性测试的理念，提出一个AI模型确定性行为验证（Deterministic Behavior Verification）框架，简要流程是：

• 受控输入重复测试：使用相同的输入数据和固定的系统参数（如硬件、软件版本、随机种子初始化），重复执行模型，以检测任何输出变异性。

• 环境稳定性评估：评估模型在不同但名义上等效的计算环境（如容器化部署、虚拟机）中的行为，以识别隐藏的依赖关系或非确定性执行路径。

• 容差阈值定义：确定可接受的输出偏差范围（如适用），特别是对于涉及浮点运算或概率组件的模型。这些阈值必须基于特定领域的要求进行论证。

• 记录与可追溯性：全面记录执行元数据，包括系统状态、库版本和运行时配置，以在出现差异时支持重现性与溯源分析。

• 对照参考输出进行基准测试：将当前模型输出与经过验证的参考集进行比较，以检测性能退化或非预期的行为偏移。

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