EMA 拟认定 PBPK 建模平台 Simcyp，可预测药物相互作用

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出自识林

EMA 拟认定 PBPK 建模平台 Simcyp，可预测药物相互作用

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笔记

2025-06-18

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*题图仅作示意用。

5月7日，欧洲药品管理局（EMA）发布其下属的人用药品委员会（CHMP）对Simcyp 模拟器（Simcyp Simulator）V19R1（以下简称Simcyp V19）的认证意见草案。EMA允许企业按照使用场景（CoU）以及良好实践建议将Simcyp V19用于新药的药物相互作用（DDI）风险评估，此时可在注册申报中引用该认证意见支持其性能。

Simcyp V19：用于预测CYP酶介导的药物相互作用

Simcyp模拟器是由Certara公司开发的生理药代动力学（PBPK）建模平台，广泛应用于预测药物在人体内的行为。此次拟获得EMA认证的Simcyp V19能够在特定CoU中预测CYP酶介导的相互作用的平均程度，覆盖CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5。

Simcyp V19采用完整或简化的PBPK模型，并配备多种吸收模型。另外，本次认证仅涵盖与虚拟北欧高加索人群相关的默认参数值（包括肝脏体积、血流量及酶丰度等生理参数）。

需特别说明的是，一项基于模型的贝叶斯荟萃分析对Simcyp V19预测的DDI的不确定性进行了量化。结果显示，Simcyp V19通常会高估AUC和C_max的几何均值比（GMR），在使用Simcyp V19预测DDI以支持监管申报时应考虑到预测的GMR的估计不确定性，并在申报中提供相关信息。分析结果还提到，Simcyp V19在个体间变异性预测上存在不足，因此该方向未被纳入本次认证范围。

CoU：基于已开展的临床研究进行预测

认证意见中明确了Simcyp V19的三个CoU：

1. 当已开展针对同一种酶的强CYP抑制剂临床研究（并用于确认在总体肝脏清除中受抑制剂影响的 CYP 酶介导的底物清除的分数（fmCYP））时，Simcyp V19用于预测在空腹条件下口服给药或静脉注射给药的健康受试者中，弱和中等CYP抑制剂对药物暴露量的平均抑制效应（以GMR表示）。

2. 当已开展针对同一种酶的敏感CYP底物临床研究（并用于确认竞争性抑制常数Ki）时，Simcyp V19用于预测在空腹条件下口服给药或静脉注射给药的健康受试者中，药物对其他CYP底物暴露量的平均CYP介导的抑制效应（以GMR表示）。

3. 当已开展针对同一种酶的敏感CYP底物临床研究（并用于确认抑制常数KI和酶失活速率kinact）时，Simcyp V19用于预测在空腹条件下口服给药或静脉注射给药的健康受试者中，药物对其他CYP底物暴露量的平均CYP介导的抑制性CYP介导的基于机理的抑制（MBI）效应（以GMR表示）。

除了以上三个场景，文件中还列举了适用范围内（In Scope）和适用范围外（Out of Scope）的具体示例：

适用范围内：

CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5的相互作用。

通过上述酶实现的CYP酶介导的竞争性抑制和MBI。

使用本认证相关的Simcyp V19系统参数和化合物模型。

在健康高加索人群中进行DDI预测。

AUC和C_max的平均GMR预测。

适用范围外：

平台技术验证（包括实施软件计算和质量控制）。

非CYP酶（如UGTs）。

涉及转运蛋白或诱导作用的复杂DDI。

在没有临床DDI研究用于模型参数优化/验证的情况下进行预测。

对相互作用的个体间变异性进行预测。

非高加索人群的DDI。

用于申报：药企使用Simcyp V19的考虑事项

使用Simcyp V19预测结果（包括不确定性分析）支持监管决策时，必须同时提交对临床药理学相关内容的全面讨论（如物质平衡研究结果、与强抑制剂/敏感底物的DDI研究结果等）。此外，申报材料中需证明所研究的临床场景符合Simcyp V19认证范围，还必须提供所用Simcyp V19化合物模型适用于研究目的的科学依据。若对申报中使用的系统参数、化合物模型或认证矩阵进行任何相关修改，可能需要同步更新不确定性量化分析结果及相关图表。

申请人应采用ICH M15的MIDD（模型引导的药物研发）证据评估表来支持Simcyp V19证据在监管申报中的适用性。具体到本认证范围，需将预测的GMR及其可信区间与ICH M12指南中底物药物的无效应界值进行对比。预测的GMR结果，包括可信区间，可用于描述相互作用程度，并判断是否需要采取剂量调整等干预措施。申请人/审评员在最终决策时还应综合相互作用的变异性和模型风险。

认证意见中以表格形式（见文件表1）总结了开发和验证PBPK模型的数据要求和具体良好实践步骤，有需要的识林读者可查阅原文。

识林-木姜子

适用岗位：

必读岗位：PK/PD分析师（负责药物动力学模型的建立和验证）、临床药理学家（负责药物相互作用的评估）、注册专员（负责监管文件的编写和提交）。
工作建议：
- PK/PD分析师：应深入理解Simcyp模拟器在特定药物代谢酶中预测相互作用的平均幅度的能力，以及其在不同抑制类型下的预测性能和不确定性。
- 临床药理学家：需评估Simcyp预测结果是否足以支持药物相互作用的风险评估，并在监管提交中引用这一资格认证。
- 注册专员：必须确保提交文件中包含对Simcyp预测不确定性的讨论，并与ICH M15和M12指南中定义的无影响边界进行对比。

适用范围：
本文适用于化学药物，特别涉及CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4/5介导的药物相互作用。适用于创新药和仿制药的注册分类，由欧洲药品管理局（EMA）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。

文件要点总结：
EMA的草案资格意见明确了Simcyp模拟器v19在预测由CYP酶介导的药物相互作用的平均幅度方面的应用范围（CoU 1-3）。Simcyp平台被认为适用于预测弱和中等CYP抑制剂对药物暴露的影响，以及预测药物对其他CYP底物的影响。该文件强调了在使用Simcyp平台时，需要考虑预测性能的不确定性，并在监管提交中报告这一不确定性。Simcyp平台通常高估了观察到的药物-药物相互作用（DDI）的几何平均比（GMR），并且对于个体间变异性的预测存在低估。用户有责任评估特定临床场景是否落在Simcyp的资格空间内，并确保预测性能足以满足预期用途。此外，文件还提供了关于如何在监管决策中使用Simcyp预测和不确定性的指导，包括在药物开发和监管提交中应用Simcyp平台时的好实践建议。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位及工作建议：

临床研究员（CR）：必读。在设计临床试验时，考虑药物相互作用对试验结果的影响。
药品注册专员（RA）：必读。确保注册文件中包含药物相互作用研究的相关数据和分析。
药物安全专员（PV）：必读。监控药物上市后的药物相互作用报告，并进行风险评估。

适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗等药品类型，涉及创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，由国际协调会议（ICH）发布，适用于跨国药企、Biotech等各类企业。

文件要点总结：

研究设计：强调了药物相互作用研究在临床试验设计中的重要性，要求对潜在的相互作用进行评估。
数据要求：明确了在药品注册过程中，需要提交的药物相互作用研究数据和分析结果。
风险管理：特别指出了药物相互作用可能导致的风险，并规定了相应的风险管理措施。
监管要求：规定了监管机构对药物相互作用研究的审核标准和要求。
国际协调：鼓励在全球范围内协调药物相互作用研究的方法和标准，以促进国际药品注册的一致性。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

适用岗位：

研发（R&D）：必读。负责模型引导药物研发（MIDD）的规划和实施，确保模型的适用性和评估。
注册（Reg）：必读。负责与监管机构沟通，提交MIDD证据，并根据监管要求调整MIDD计划。
临床（Clin）：必读。参与MIDD证据的生成，以支持临床决策和药物开发。

工作建议：

研发（R&D）：在规划MIDD时，明确模型的目标问题（Question of Interest），并根据模型风险和影响评估结果调整模型评估要求。
注册（Reg）：在与监管机构的互动中，使用评估表（assessment table）作为沟通工具，提高透明度，并在规划阶段理解MIDD。
临床（Clin）：在临床研究中，利用MIDD证据支持决策，特别是在模型风险和影响较高时，需与监管机构进行早期对齐。

适用范围：
本文适用于化学药、生物制品、疫苗等药品类型，包括创新药、仿制药、生物类似药等注册分类，由国际协调会议（ICH）发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等企业类别。

文件要点总结：

MIDD证据评估框架：明确了MIDD证据评估的关键要素，包括目标问题、使用背景、模型影响、错误决策后果、模型风险和模型影响。
模型评估：概述了模型评估的元素，包括验证、验证和适用性评估，并提供了一般性建议。
MIDD规划和提交：提供了模型分析计划（MAP）和模型分析报告（MAR）的建议，以及监管互动和提交的文件要求。
监管互动：鼓励在MIDD规划和证据提交阶段与监管机构进行早期和多学科的互动，特别是在模型风险和/或模型影响预期较高时。
技术标准和模型评估：强调了模型评估应遵循当前接受的标准和/或科学实践，并与模型风险相称。

以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。

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