首页 > 资讯 > FDA 官方开展的仿制药研究课题概要：数据分析与人工智能

出自识林

2025-10-31

*题图截取自报告。

在《2024财年GDUFA科学与研究报告》中，FDA利用内部资源和外部合作，在九大领域开展了超过70项研究课题，涵盖当前仿制药研发、审评以及监管科学的重大课题，旨在全面促进仿制药产品开发和可及。

如今的仿制药开发已不同以往，在质量和成本的双重压力下，我国仿制药企业有必要迎头赶上，走在技术的最前沿，同时也要立足中美市场并走向全球。FDA的研究能够提供与一般指南不一样的独特角度，不仅提示开发方向，也可解决实际问题。

识林将逐一编译报告内容，包括代表性课题内容、课题目录以及已发表文献清单，陆续发布，供我国仿制药企业查阅参考。

该领域研究侧重于构建支持人工智能（AI）和机器学习（ML）工具功能的系统和基础设施，供FDA用于提高科学审评的效率和一致性。这包括在开发产品特定指南（PSG）以及审评简化新药申请（ANDA）时使用诸如自然语言处理（NLP）等AI/ML工具来自动整合常规的关键信息，以及利用AI/ML工具进行规划和分配资源以支持GDUFA承诺。下文简介相关研究。

BEAM工具优化BE审评

在2024财年，FDA持续推进生物等效性审评协作平台（BEAM）工具的研发。BEAM旨在优化生物等效性（BE）审评中人力密集型任务流程。目前，BE审评人员可以使用BEAM来促进涉及2x2交叉设计、完全和部分重复设计（例如，用于高变异药物和窄治疗指数药物）以及平行研究的ANDA审评。现阶段开发目的是扩展BEAM的功能，以涵盖更多研究类型（例如多规格研究）和剂型。

大语言模型的多种应用：写指南，协助审评，构建数据库

鉴于大语言模型（LLM）在性能和能力方面的显著提升，FDA越来越关注如何有效用于日常运营。一项突出的工作是使用ChatGPT支持PSG的开发。在一项概念验证研究中，ChatGPT被用来通过分析Drugs@FDA上公开可用的NDA审评文件来生成食物效应信息摘要，并通过将生成的信息与药品标签中的食物效应信息进行比较来验证结果。这项研究是探索使用LLM辅助审评可行性的重要里程碑（更多详情可参见本章的“研究亮点”部分）。

此外，FDA还批准了一项资助（U01FD005978-08：支持BE评估的大语言模型），用于开发一套使用LLM的创新工具协助审评工作。该项目旨在创建一个基于公开可用的FDA数据和相关出版物训练的交互式专家系统，能够快速响应查询并总结复杂的研究信息。同时，另一项合同研究（75F40124P00142）拟构建包含药物生物药剂学分类系统（BCS）类别信息的数据库。BCS分类为监管审评（例如，PSG中推荐的研究设计）提供了重要信息。然而，识别BCS分类通常需要查阅和确认大量内部和外部文件，通常非常耗时。该项目将利用LLM从各种公共数据源中提取BCS分类信息，构建一个包含原料药BCS分类的综合数据库。

机器学习辅助制剂处方工艺开发

另一备受关注的研究方向是开发一个可提高聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）制剂质量和评估水平的ML辅助工具。传统的制剂开发方法依赖于迭代改进，基于实验设计乃至试错。这通常需要进行大量的体外和体内实验，耗费较多资源和时间。而基于PLGA的长效注射剂（LAI）的制剂和工艺设计本身仍存在重大挑战，因其材料属性和工艺条件对最终产品的质量和性能都起着关键作用。当前研究旨在开发一种ML辅助方法来帮助分析PLGA的LAI制剂，并建立了材料属性、工艺条件与产品质量/性能之间的相关性。该方法可减少制剂开发中对传统迭代式优化的依赖，并通过增强药物释放行为的预测能力来提升产品质量。

FDA还批准了一项资助（U01FD008379），基于ML-CFDDEM的降阶模型（ROM）用于量化吸入器、药物和用户的变异性，评估仿制OIDP复杂产品的可比性），并开发一种整合ML的克服计算流体力学局限的可复现策略。

研究亮点：ChatGPT协助开发PSG指南

FDA发布PSG是为了阐述该机构关于如何开发与特定参比制剂治疗等效的仿制药产品的当前观点和期望。从内部和外部文件（如药品标签）中提取相关信息，如吸收、分布、代谢和排泄（ADME），是PSG开发的关键步骤。自动化此过程可以显著简化PSG的开发。

FDA注意到，ChatGPT这样的LLM在自然语言处理任务中表现出色，尤其是自动信息提取和文本摘要。然而，它们在监管评估中的应用尚不明确。

在该研究中，研究人员评估了ChatGPT从公开可用的NDA审评文件中提供食物效应信息摘要的潜在应用，还通过将生成的结果与相应药品标签中的食物效应信息进行比较来验证其性能。研究人员开发了一种直观的策略，称为迭代提示法，通过与聊天机器人进行交互式对话来执行此任务。具体来说，研究人员提出了一种三回合迭代提示法用于食物效应摘要生成，其中在连续的对话回合中可通过提供关键词聚焦和长度控制的提示词来优化生成摘要的质量（图1）。

研究人员对过去五年中选出的100份公开可用的NDA审评文档进行了一系列广泛的评估，范围从自动化指标到FDA专业人员的评价，采用的LLM包括GPT-4（进行此项工作时ChatGPT的最新版本）。研究观察到，在整个迭代提示过程中，摘要的质量逐步提高。此外，根据FDA专业人员的评估，GPT-4的表现由于旧版本ChatGPT（43% vs. 12%，即GPT-4在43%的测试案例中被认为表现更好）。用GPT-4自身进行评估者，其表现也显著优于旧版本ChatGPT（64% vs. 35%）（图2）。重要的是，所有FDA专业人员一致认为，GPT-4生成的摘要中有85%在事实上与“黄金标准”（即药品标签）一致。

这些结果有力地表明，GPT-4具有巨大的潜力来提供食物效应摘要供FDA专业人员审阅，并提高PSG开发的效率并促进仿制药产品的开发。

图 1 该示例阐释了采用ChatGPT工具对新药申请（NDA214096）食物效应研究进行文本摘要的迭代式对话流程。

图 2 针对ChatGPT与GPT-4生成摘要的对比评估结果（人类与GPT-4双维度）：审评人员与GPT-4均更青睐GPT-4生成的摘要，但GPT-4难以准确识别摘要质量相当的情况。

研究项目清单及成果如下（翻译仅供参考）：

识林-梓

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