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FDA 更新 MAPP，指导基于临床相关性的杂质审评
出自识林
FDA 更新 MAPP，指导基于临床相关性的杂质审评
2026-05-20
FDA于5月13日发布并生效MAPP 5017.2 Rev.2《基于临床相关性评估NDA、ANDA和BLA质量标准中的杂质可接受标准》，取代2020年5月1日的Rev.1，时隔六年迎来全面更新。文件标题由旧版“建立（Establishing）杂质可接受标准”更新为“评估（Assessing）杂质可接受标准”，修订内容从多个细节维度强化了FDA对药品杂质控制的技术审评框架。
MAPP 5017.2的特别之处在于强调杂质的临床相关性，对于新药开发和审评尤为重要。MAPP（政策程序手册）作为内部规范文件，通常用于指导审评员，但换个角度也是在向药企提要求，具有相当参考价值。
下文仅为部分修订内容概要，建议读者细读原文。
总杂质限度计算纳入非特定杂质
“政策”章节第2.1条中对总杂质（total impurities）限度的计算方法作出重要调整。旧文规定总杂质可接受标准“通常不应超过各特定杂质（已鉴定和未鉴定）可接受标准的总和”；新文在此基础上增加“以及非特定杂质（and unspecified impurities）”表述，将非特定杂质纳入总杂质可接受标准的计算范围。
生物制品的可疑杂质需考察其潜在临床影响
生物技术和复杂产品可能存在与稳定性、效价或潜在不良临床效应关系不明确的杂质。
对于杂质来源的表述，旧文仅指出杂质在现有技术下无法被充分表征或缺乏临床影响数据，新文增加了第三种情况，即“生产工艺不允许对杂质进行分离和评估”。这一补充拓宽了对复杂产品中杂质来源不确定性的认知范围。
对于控制策略：旧文只提“可更多考虑生产工艺能力”，属于指导性、较为宽松的建议。新版则明确要求“应进行基于风险的评估，同时考虑潜在临床影响和生产工艺能力”，要求审评员开展双维度评估，也相当于对申请人提出了要求。
强调亚硝胺控制，指向两篇新指南
新文“政策”章节新增第4条，阐述亚硝胺（Nitrosamines）杂质的控制要求。原文指出，小分子亚硝胺和亚硝胺药物物质相关杂质（Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities，NDSRIs）可能缺乏致癌性和致突变性研究数据，难以确定可接受摄入量（Acceptable Intake，AI）限值。生产商和申请人可采用预测致癌效力分类方法（carcinogenic potency categorization approach），基于NDSRIs的结构特征生成推荐的AI限值，并应参照2024年9月发布的《人用药中亚硝胺杂质的控制》（Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs）及2023年8月发布的《亚硝胺药物成分相关杂质的推荐可接受摄入量限度》（Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities）等指南文件确定具体限值。
药典标准的接受存在前提条件
“程序”章节第2.2.3条关于药典标准适用性的规定中，新文收紧了药典杂质可接受标准的采纳条件。旧文仅要求“未发现明显风险（如警示结构）”即可接受药典中的杂质限值，而新文要求审评员在判断药典标准“通常可接受”之前，需评估（1）NDA中的非临床和临床数据，或（2）具有相同最大日剂量（Maximum Daily Dose，MDD）的已批准药品（如RLD或其他已获批的相同药物申请）。
第2.2.5条为新增条款，规定对于ANDA关联的药物主文件（Drug Master File，DMF）中提交的原料药，USP各论或其他药典各论中已知特定杂质的可接受标准对于DMF而言是可接受的。其关联制剂的审评人员将评估原料药杂质水平是否合适。
质量审评员应尽早咨询毒理审评员
“职责”章节新增药品质量审评员职责条款，明确审评员应评估与原料药相关的关键质量属性（Critical Quality Attributes，CQA），包括杂质可接受标准，确保药品关键质量属性基于临床相关性得到适当识别和充分控制。
第1.3.1条新增时限要求：药品质量审评员应在审评周期尽早（不迟于审评周期中期，mid-cycle review）通知毒理审评员或发起咨询，以便毒理审评员在必要时要求申请人进行风险评估。
作者：识林-白蜡
识林®版权所有，未经许可不得转载。
必读岗位建议： - QA（质量保证）：确保生产过程中的亚硝胺杂质控制符合FDA指南要求。
- QAP（质量保证人员）：负责监督和验证亚硝胺杂质控制措施的有效性。
- R&D（研发）：在药物研发阶段考虑亚硝胺杂质的潜在风险并采取预防措施。
- Regulatory Affairs（注册事务）：负责将FDA指南要求整合到注册文件和申报材料中。
适用范围说明：
本文适用于化学药和生物制品，包括创新药和仿制药，以及原料药。适用于在美国市场注册和销售药品的Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等各类企业。 文件要点总结： - 亚硝胺杂质控制： 明确要求制药企业在药品生产过程中严格控制亚硝胺杂质，以确保药品安全。
- 风险评估： 强调对药品中亚硝胺杂质的风险进行评估，并根据评估结果采取相应的控制措施。
- 检测方法： 规定了亚硝胺杂质的检测方法，要求企业采用科学有效的方法进行检测。
- 质量标准： 新增了亚硝胺杂质的质量控制标准，要求企业在药品质量标准中包含亚硝胺杂质的限值。
- 监管合作： 鼓励企业与FDA合作，共同提高药品中亚硝胺杂质控制的水平。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 【文件概要】
该文件为FDA发布的MAPP 5017.2 Rev.2，阐述基于临床相关性评估新药申请（NDA）、简略新药申请（ANDA）和生物制品许可申请（BLA）中原料药与制剂杂质接受标准的制定原则。文件明确非致突变性杂质的评估需结合临床数据、非临床数据（如计算机模拟、体外及动物实验）、使用情境（如剂型、给药方案、患者群体）及生产工艺能力，强调杂质标准应基于个案分析。文件扩展了ICH Q3A(R2)和Q3B(R2)的适用范围，涵盖部分半合成、发酵产物及肽类药物，同时排除残留溶剂、元素杂质、微生物属性等已由其他指南规范的领域。对于超过ICH限定阈值的杂质，需通过毒理学、免疫原性或临床数据额外论证；生物制品及复杂产品需采用多学科风险评估，纳入活性、PK/PD及免疫原性等考量。文件还涉及亚硝胺类杂质的AI限值预测方法及生物药-化学药组合产品的特殊控制策略。 【适用范围】
本文适用于美国FDA监管的化学药（NDA/ANDA）、生物制品（BLA）、部分半合成及发酵产品（如抗生素、肽类），涵盖创新药、仿制药及生物类似药。不适用于残留溶剂、元素杂质、微生物污染及容器浸出物等已由ICH Q3C/Q3D或其他指南规范的领域。企业类型包括大型药企、Biotech、CRO/CDMO等。 【影响评估】
本文要求企业强化杂质标准的临床相关性论证，增加对非临床数据、使用情境及多学科评估的依赖，可能延长研发周期并提高数据要求。生物制品及复杂产品需额外关注免疫原性风险，亚硝胺类杂质需采用新预测方法。合规成本可能上升，但标准化评估流程有助于降低监管不确定性。 【实施建议】 - CMC：必读。需修订质量控制策略，整合临床与非临床数据论证杂质标准，确保符合ICH及本文要求。
- 毒理（Pharm/Tox）：必读。参与杂质风险评估，提供非临床数据支持超标杂质的合理性。
- 临床药理：必读。评估杂质对PK/PD及患者群体的潜在影响。
- 注册：必读。协调跨部门数据提交，确保申请文件包含完整的风险论证。
- QA：监控生产工艺一致性，确保杂质控制符合CGMP。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - QA（质量保证）：确保原料药和成品的杂质水平符合FDA推荐的可接受摄入量限度。
- 注册：在药品注册过程中，需考虑亚硝胺杂质的控制策略和可接受摄入量限度。
- 研发：在药物开发阶段，评估亚硝胺杂质的风险，并确定适当的控制措施。
- 生产：在生产过程中，采取措施以减少或消除亚硝胺杂质的生成。
文件适用范围：
本文适用于包括处方药和非处方药在内的化学药品，以及包含化学合成片段的生物制品。适用于处于研发阶段或已批准/待批准的新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）的产品。不适用于用于晚期癌症患者的药品。 要点总结： - 推荐可接受摄入量限度：基于预测的致癌潜能分类，为亚硝胺原料药相关杂质（NDSRIs）提供了推荐摄入量限度的框架。
- 风险评估和控制策略：要求制造商和申请者进行风险评估，并在必要时开发控制策略，以确保NDSRIs水平符合推荐限度。
- 实施时间表：为已上市药品和在研发或FDA审查中的药品提供了实施风险评估、确认性测试和提交所需变更的不同时间表。
- 超出推荐限度的处理：如果药品中的NDSRIs水平超过FDA推荐限度，制造商和申请者应与FDA沟通，并考虑采取适当的风险缓解措施。
- 科学依据的替代方法：鼓励使用科学数据来支持替代的可接受摄入量限度，例如通过化合物特定的数据或适当的替代物进行读穿分析。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
