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FDA 确立单项临床作为常规路径支持申报
出自识林
FDA 确立单项临床作为常规路径支持申报
2026-07-06
6月22日，FDA发布《人用药品和生物制品有效性的实质性证据的证明》修订版指南草案，并发布联邦公告公开征求意见。该草案对2019年版指南草案进行了整体重构，其中“一项充分且良好对照的临床试验加确证性证据”成为满足有效性实质性证据标准的常规路径。
自FDA前局长Martin Makary于2025年底在媒体访谈中提出将默认单项临床试验可满足上市要求，到2026年2月Makary及前CBER主任Vinay Prasad在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发文称“一项充分且良好对照的研究结合确证性证据将作为新产品上市许可的基础”，FDA终将该政策在指南中落地。
Makary和Prasad都已离开FDA，但FDA加速临床试验效率以加快药物开发上市速度的政策导向未变。这份指南也是美国卫生部（HHS）于6月22日发起的“临床试验开拓者行动”（Operation TrialBlazer）计划中提及的关键步骤之一。
“单项试验”细分两条路径，可行需满足前提条件
本次修订最核心的变化在于，将2019版草案中位于次要地位的“一项充分且良好对照的临床研究加确证性证据”，在新版指南草案中确立为主要框架，并加以详细阐述。
由于缺乏第二项试验予以佐证，FDA总体上预期此类有效性证据须涉及高度有说服力的单项试验或强有力的确证性证据来源，由此分为两种情形：
情形一：一般性单项试验 + 强确证性证据
此路径的核心逻辑在于，确证性证据的强劲程度足以弥补单项试验在证据体量上的不足，二者形成互补。
因此，在此路径下，FDA对确证性证据的强度有着较高的期待。该确证性证据原则上应来源于已完成的、具有科学严谨性的研究数据，且须与拟议适应症之间存在密切的科学关联性。FDA在评估该关联性时，重点关注疾病病理生理基础的可比程度、药物作用机制在不同疾病状态下的一致性，以及疗效评价指标在研究间的相似性。此外，同类药物已获批适应症的临床试验数据亦可作为确证性证据的可接受来源，其评估标准涵盖新药与同类已上市药物在药理机制上的趋同程度、关键疗效指标在研究间的可比性、药物效应在类别内的一致表现，以及同类药物获批数量的充分性。
此路径下，最终有效性的证明取决于单项试验的自身质量与外部确证证据强度的综合判断。
情形二：高度有说服力的单项试验 + 早期研究确证
当缺乏可供利用的强确证性外部数据来源时，FDA要求单项试验本身必须达到“高度有说服力”的证据标准，以独立承载有效性的主要证明责任。在此情形下，早期研究阶段积累的药理学、毒理学及初步临床探索数据将作为确证性证据的组成部分，但其对总体证据体系的贡献程度，取决于单项试验结果。
FDA对“高度有说服力”的单项试验设定了一系列结构性要求。在设计层面，试验须具备向美国临床实践充分外推的能力，受试人群应具有广泛代表性，多区域试验中须纳入足够数量的美国患者，对照组及伴随治疗方案须与现行标准诊疗规范保持一致。在分析计划层面，主要疗效终点须选用具有明确临床意义的事件性指标，统计检验水准的设定须将试验前药物有效性的先验概率纳入考量——对于疾病机制认知有限或药物作用路径尚不明确的情形，常规显著性水平可能不足以有效控制假阳性风险，须采取更为严格的统计标准，等等。
此外，FDA明确，当一项设计严谨的试验已产生极为显著的阳性结果时，后续开展第二项试验可能在伦理上不具备合理性，这一因素也构成接受单项试验路径的正当理由。在此情形下，早期研究信息将在最终实质性证据的认定中发挥确证性功能。
除详述单项试验路径外，新版指南草案仍保留“两项及以上充分且良好对照的临床试验”，以及“基于已获批药品已知有效性（用于新人群或不同剂量、给药方案、给药途径或剂型）”的路径，供申办者基于项目实际情况进行选择。
申办者须在启动该单项试验前就采用此路径与FDA进行事先讨论。申办者应在pre-IND会议即开始与FDA讨论有效性证据的路径规划，最迟应在II期结束会议（End-of-phase 2）之前。
进一步细化“监管灵活性”边界，并强调安全性数据要求不可忽视
新版指南草案将原有“额外灵活性的临床情形”重构为“监管灵活性”章节，FDA会对可能需要灵活性的临床情形（疾病严重程度、未满足的需求、疾病罕见性）进行综合考虑，但要求申办者必须展示充分的有效性证据。指南结合试验设计、确证性证据的来源/强度说明了灵活性如何应用。
试验设计中外部对照、临床终点选择、主统计分析的成功标准及罕见病等小样本临床试验的有效性描述均可接受一定程度的灵活调整。对于确证性证据，来源除了机制性证据（Mechanistic evidence），还可考虑自然病程数据及其他合理来源数据。
值得一提的是，在刚结束的生物技术创新组织（BIO）2026国际大会上，与会业界人士对于“监管灵活性”一词表达担忧，认为其可能暗示某种规则让步或是降低标准，存在不确定性。
草案同时新增独立的“安全性考量”章节，提醒申办者申办者可能需要更大规模或更长时间的试验或开展一项额外试验以确保安全性数据库充分。
作者：识林-白蜡
识林®版权所有，未经许可不得转载
岗位必读建议： - 注册部门：深入了解FDA关于证明药品和生物制品有效性的指导草案，以便在新药申请（NDAs）和生物制品许可申请（BLAs）中准确呈现有效性证据。
- 研发部门：掌握临床试验设计、终点选择和统计考量，确保临床研究的质量和结果的科学性。
- 临床部门：熟悉临床证据的质量要求，包括试验设计、终点和统计分析，以指导临床试验的规划和执行。
文件适用范围：
本文适用于化学药和生物制品，包括创新药和仿制药，由美国食品药品监督管理局（FDA）发布，主要针对大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： 实质性证据标准：强调药品和生物制品必须通过“实质性证据”来证明其有效性，这通常需要充分和受控的临床研究。 临床证据的质量：讨论了试验设计、试验终点和统计考量对临床证据质量的影响，以及如何通过这些因素来确定有效性。 临床证据的数量：详细说明了基于两次充分和受控的临床研究、一次加上确认性证据或依赖于FDA之前对已批准药品有效性发现的证据来满足实质性证据标准的情形。 特殊情况下的灵活性：在疾病危及生命或严重致残且医疗需求未得到满足、疾病罕见或进行人体有效性试验不道德或不可行的情况下，可能需要额外的灵活性。 安全性与有效性的综合考量：虽然实质性证据的发现对FDA批准至关重要，但批准决定还需要确定药品对预期使用安全，这涉及到对药品风险和益处的综合评估。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 【文件概要】
该指南阐述了人用药品和生物制品在满足有效性实质性证据标准时的科学和监管考量，重点修订了1998年指南并整合了现代药物开发的新方法。文件明确了通过单一充分且良好对照的临床试验结合确证性证据满足法定标准的可能性，强调试验设计、实施、分析及结果说服力等因素对证据强度的影响。指南指出，确证性证据可来源于相关疾病或同类药物的试验数据，或在特定情况下基于早期阶段信息。对于罕见病或严重疾病，FDA可基于临床需求灵活调整证据标准，但需确保科学合理性。此外，文件重申了有效性证据需与安全性数据结合以支持获益-风险评估，但安全性评估的具体要求未在本指南中详述。 【适用范围】
本文适用于向FDA提交新药申请（NDA）、生物制品许可申请（BLA）或其补充申请的申办方，涵盖化学药和生物制品（包括疫苗、基因治疗产品等），不区分创新药或仿制药。发布机构为美国FDA（CDER、CBER及肿瘤卓越中心），适用企业包括大型药企、Biotech公司及跨国企业。 【影响评估】
本文为药企提供了明确的证据标准路径，尤其是通过单一关键试验结合确证性证据的支持，可能减少开发成本和时间。对罕见病或严重疾病领域的企业，监管灵活性可加速药物上市，但需平衡证据强度与临床需求。企业需早期与FDA沟通试验设计，以确保数据符合要求。 【实施建议】 - 必读岗位及建议：
- 注册：梳理现有试验数据与指南要求的匹配性，提前规划确证性证据来源。
- 临床：优化试验设计（如终点选择、对照组设置），确保符合“充分且良好对照”标准。
- 研发：在早期阶段（如Ⅱ期结束前）与FDA讨论机制研究或自然病史数据作为确证性证据的可行性。
- 医学：评估疾病严重性和未满足需求，为监管灵活性申请提供科学依据。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
