相关的变更等级可参考CDE 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则试行 20210210，变更起始原料的合成路线应是中等变更，但还是要根据实际情况具体评估。

（二）中等变更
1、变更情况
此类变更包括但不限于以下情形：

（1）在批准工艺路线基础上延长工艺路线，将原起始原料作为中间体，其中延长的工艺路线与原起始原料一致。

（2）变更起始原料的合成路线，起始原料的质量不降低。

（3）变更最后一步反应1之前的工艺步骤中的反应试剂、溶剂种类、生产条件等（重大变更（4）除外），但原料药杂质谱保持一致。

如上述增加或变更的溶剂种类在变更前原料药合成工艺中已使用，可按照微小变更管理。

（4）将返工工艺作为固定的生产步骤纳入注册生产工艺导致的注册生产工艺变更。

（5）变更起始原料、中间体的质量标准（微小变更（2）除外），变更后起始原料、中间体的质量控制水平不得降低。

（6）变更最后一步反应及之后工艺步骤中使用的生产设备，材质、设计和工作原理发生变化，原料药杂质谱或关键理化性质（如粒度、晶型等）不变。

（7）无菌原料药的以下情形：

①变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但孔径不变），且超出原批准范围的。
②除菌工艺过滤器从单一过滤器改为两个无菌级过滤器串联。

需要开展的研究除了上述参考原则还可以参考CDE 已上市化学药品药学变更研究技术指导原则试行原料药变更的问答 20240607，问答里也比较详细了，如还有合并其它变更页可以再跟省局沟通一下。

重大变更，建议可参考已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）原液部分，表达载体变更