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【识林主题词】新增:长期稳定性试验,自净时间,中药注射剂,全分析集等;修订:超标,技术转移,孤儿药等
出自识林
【识林主题词】新增:长期稳定性试验,自净时间,中药注射剂,全分析集等;修订:超标,技术转移,孤儿药等
2022-04-06
什么是识林主题词?
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— 区别于散点化的法规和技术资料,主题词是精炼沉淀的知识,目的是帮助识林用户系统学习,全面了解,深入领会,从而在日常工作运用中得心应手。
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新增主题词:
【长期稳定性试验 】
Long-term Stability Testing
—概要:
长期稳定性试验,是为确立标签上建议(或批准)的复检期和货架期、在推荐的贮藏条件下进行的稳定性研究。
《中国药典2020》中的相关介绍如下:稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,同时通过试验建立药品的有效期,长期试验是稳定性试验的一种。长期试验要求用3批供试品进行;长期试验所用供试品的包装应与拟上市产品一致;若放大试验比规模生产的数量要小,故申报者应承诺在获得批准后,从放大试验转入规模生产时,对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行长期试验。
—共计参考法规文献30篇,包括但不限于:
- 中国药典2020 四部 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则
- CDE 化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则2015.02.05
- ICH Q1C Stability Testing for New Dosage Forms 1996.11.06
【自净时间 】
clean up / recovery period
—概要:
自净时间指洁净室房间的空气含尘浓度,经空调净化净化,从一个水平达到规定水平所需的时间。结合中国、EU和WHO GMP规定,自净时间("cleanup" or "recovery" period),更多情况下指,生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场后,洁净区的悬浮粒子从动态浓度恢复至对应分级的“静态”标准时所需的时间,自净时间指导值为15~20分钟。自净时间是对空调净化系统自净能力的设计要求,是评估特定洁净室整体性能的重要指标,换气次数与自净时间密切相关。
—共计参考法规文献20篇,包括但不限于:
- 中国GMP附录1:无菌药品
- EU GMP Annex 1manufacturing of sterile medicinal products Draft revision on consultation 2020.02.20
- WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products 2011.06.07
【中药注射剂 】
—概要:
中药注射剂是指以中医药理论为指导,采用现代科学技术和方法,从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成液体的无菌粉末供注入人体的制剂。其产生和发展源自特定历史时期和特定的环境条件,故存在着物质基础研究不明确等问题。
中药注射剂生产过程可根据制品的要求按分散系统分类,中药注射剂可分为溶液型注射剂、混悬液型注射剂、乳浊液型注射剂和注射用无菌粉针剂等类型。
—共计参考法规文献35篇,包括但不限于:
- CDE 中药、天然药物注射剂基本技术要求 2010.05.10
- 中国药典 四部 0102 注射剂
- 中国GMP 附录 中药制剂
【全分析集 】
Full Analysis Set,FAS
—概要:
全分析集是指尽可能接近按意向性治疗原则的理想的病例集。由所有随机化的病人中以最少的和合理的方法排除病例得出。临床试验的分析数据集一般包括意向治疗分析(Intention to Treat Analysis,ITT)/全分析集(Full Analysis Set,FAS)、符合方案集(Per Protocol Set,PPS)、安全性数据集(Safety Set,SS)。通常,建议同时采用FAS和PPS进行主要疗效指标的统计分析,且要求对二者的结论进行比较分析。
根据CDE和NMPA的相关指导原则:在临床沟通交流中,需要注意分析集是否符合意向性分析(ITT)原则,全分析集(full analysis set,FAS)定义是否合理。统计分析人群应在试验方案中明确定义。在等效性或非劣效性试验统计分析时,可以用符合方案集和全分析集作为分析人群,两个分析集所得出的结论通常应一致,否则应分析并合理解释导致不一致的原因。
—共计参考法规文献13篇,包括但不限于:
- ICH E9Statistical Principles for Clinical Trials 1998.02
- CFDA 药物临床试验的生物统计学指导原则 2016.06.03
- FDA StatisticalOverview for Clinical Trials - Basics of Design and Analysis of ControlledClinical Trials
【意向性分析 】
Intention-to-Treat,ITT
—概要:
意向性分析是指,一种人为处理策略以想要治疗病人(即计划好的治疗进程),而不是基于实际给予的治疗为基础进行评价,可以对效果作出最好的评定原则。其结果是分到一个处理组的病人即应作为该组的成员被随访、评价和分析,而不管他们是否依从计划的处理过程。
根据CDE和NMPA的相关指导原则:ITT 分析应包括所有根据预先制定的研究方案参与随机化的受试者或单臂试验中接受过任何剂量药物的受试者,不考虑不依从、方案偏离、退出以及随机化或单臂试验中治疗开始后发生的任何事件。由于失访的受试者往往具有较高的死亡风险,如果两组之间的删失时间或删失比例不平衡有可能会导致分析结果产生偏倚,因此需对组间删失模式的均衡性进行评估,还应保证分析时所有受试者使用的是随访截止日期收集到的最及时更新的生存数据。在安全性特征可接受的情况下,如果 OS 的改善具有统计学显著性和临床意义,可用来支持试验药物的常规新药上市申请。
—共计参考法规文献34篇,包括但不限于:
- CDE 药物临床试验非劣效设计指导原则 2020.07.24
- FDA Developing Medical Imaging Drug and Biological Products Part 3:Design, Analysis, and Interpretation of Clinical Studies 2004.06
- EMA Guideline on Missing Data in Confirmatory Clinical Trials 2010.07
【符合方案集 】
Per Protocol Set
—概要:
符合方案集(Per Protocol Set):有效病例,有效性样本,可评价的受试者样本(ValidCases, Efficacy Sample, Evaluable Subjects Sample),由充分依从于方案以保证这些数据会按所基于的科学模型而表现出治疗效果的病例子集所产生的数据集。依从性包括以下一些考虑 , 如暴露于处理、可以测定以及没有对方案大的违反等。
—共计参考法规文献30篇,包括但不限于:
- CFDA 药物临床试验的生物统计学指导原则 2016.06.03
- FDA Assessment of Adhesion for Topical and Transdermal SystemsSubmitted in New Drug Applications Guidance for Industry 2021.07.01
- EMA Guideline on the clinical evaluation of anticancer medicinal products 2020.11.16
修订主题词:
【超标 】
Out of specification, OOS
—概要:
超标是指结果超出设定质量标准。其中包括注册标准以及企业内控标准。如果对于产品有多个接受标准,结果的评判采用严格的标准执行。当两份平行测试样品检验结果一份合格、另一份不合格时,不得将其平均,亦应视为超标。
一旦出现超标或超趋势的结果,必须进行实验室调查以便确认结果是否有效。即使已根据确认有效的超标结果判定一批产品为不合格品时,仍需进行调查以找出确切的或可能的不合格原因,并评估该产品或其它产品的其它批次是否受该超标结果的影响。在调查过程中,应对发现的任何错误采取相应的预防和整改措施。
—共计参考法规文献56篇,包括但不限于:
- FDA CFR Title 21– Food and Drugs Part 211 Current Good Manufacturing Practice for FinishedPharmaceuticals
- 《中国药典》2020年版微生物相关通用技术要求共性问题的答复(一)2022.03.14
- MHRA Out-of-specification investigations 2018.02.26
【技术转移 】
Technology Transfer
—概要:
依据 ICH Q10 的相关定义,技术转移包括:①新产品从研发阶段转移至生产阶段;②已上市产品在生产场地/检验场地内或者不同场地之间的转移。
技术转移的目标是系统全面地将产品从研发转移至生产,或在不同生产地点间转移,以实现产品的工艺与质量得到重现为目标,为产品实现商业化或产能扩大提供基础。技术转移,尤其是不同公司之间的技术转移,具有法律和经济影响,其中可能包括知识产权、版税、定价、利益冲突和保密协议。因此,应在规划和实施转移之前和期间解决此类问题。
—共计参考法规文献24篇,包括但不限于:
- ICH Q10 Pharmaceutical Quality System2008.06.07
- WHO guidelines on transfer of technologyin pharmaceutical manufacturing 2011.05.01
- 中国GMP指南 质量管理体系 3.5.1 技术转移
【儿童用药 】
Pediatric Drug
—概要:
儿童用药,也称儿科用药,开发的基本原则和成人用药基本一致,应该为儿童患者提供经过评价并且确认适用的药物,同时应该避免儿童接受非必要的临床试验。考虑到儿童用药临床研究的复杂性,药物开发时需尽早考虑适用于儿童用药的相关研究。
儿童人群的生理和心理特点与成人存在一定差异,因此,成人剂型不一定适用于儿童人群。如果将成人制剂处理后给儿童使用,可能会导致剂量不准确、药物稳定性和生物利用度改变、患者可接受性差等药物相关的风险升高,其中还涉及辅料可能导致儿童人群出现成人没有出现或者程度不同的不良反应等。因此,儿童用药药学开发的关键在于确保目标年龄段的儿童获得积极的获益-风险比以及质量稳定的药品,同时充分保证儿童患者的依从性。此外,特定年龄段儿童用药可能还有其他特殊要求,如对于新生儿用药,需关注药物对电解质、体液或营养平衡的影响。
—共计参考法规文献30篇,包括但不限于:
- ICH E11 Addendum Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population Final 2017.10.23
- CDE 儿科用药非临床安全性研究技术指导原则(征求意见稿) 2017.03.03
- NMPA 药品上市许可优先审评审批工作程序试行 2020.07.07
【集权程序 】
Centralized Procedure
—概要:
集权程序,也称集中申请程序、集中审批程序,是欧盟现行的药品注册申请程序之一。欧洲药品管理局(EMA)负责对欧盟(EU)的集权程序申请进行科学评估,经集权程序获批的上市许可,在欧盟成员国范围内都是有效的。
Regulation (EC) No 726/2004 定义了集权程序申请的范围和资格,其中强制要求申请集权程序的情况包括:(1)通过以下生物技术研发的药品:如重组DNA技术、杂交瘤和单克隆抗体等;(2)未经欧盟授权且治疗适应症为治疗以下任何疾病的含有新活性物质的人用药品:如获得性免疫缺陷综合征、癌症、神经退行性疾病、糖尿病等;(3)根据 Regulation (EC) No 141/2000 被指定为孤儿药的药品。
—共计参考法规文献11篇,包括但不限于:
-EMA Steps prior tosubmitting the application: questions and answers 2021.11.22
- EMA Pre-authorisation guidance 2022.02.07
- EMA Post-authorisationprocedural advice for users of the centralised procedure 2022.03.21