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【识林主题词】新增：长期稳定性试验，自净时间，中药注射剂，全分析集等；修订：超标，技术转移，孤儿药等
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【识林主题词】新增：长期稳定性试验，自净时间，中药注射剂，全分析集等；修订：超标，技术转移，孤儿药等
2022-04-06
什么是识林主题词？
— 主题词是识林产出的知识，源于对大量法规、文献、案例、问答的综合分析，并从概述/概述、法规指南、实施指导、视频、问答、案例、参考资料等多维度呈现。
— 区别于散点化的法规和技术资料，主题词是精炼沉淀的知识，目的是帮助识林用户系统学习，全面了解，深入领会，从而在日常工作运用中得心应手。
— 主题词有专人维护，但最专业的正是识林用户。识林期待求知的用户，发现问题、提出建议，并评论反馈。若需学习新主题词，或有志于编撰识林主题词，欢迎联系我们。
新增主题词：
【长期稳定性试验 】
Long-term Stability Testing
—概要：
长期稳定性试验，是为确立标签上建议（或批准）的复检期和货架期、在推荐的贮藏条件下进行的稳定性研究。
《中国药典2020》中的相关介绍如下：稳定性试验的目的是考察原料药物或制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期，长期试验是稳定性试验的一种。长期试验要求用3批供试品进行；长期试验所用供试品的包装应与拟上市产品一致；若放大试验比规模生产的数量要小，故申报者应承诺在获得批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行长期试验。
—共计参考法规文献30篇，包括但不限于：
- 中国药典2020 四部 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则 CDE 化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则2015.02.05 ICH Q1C Stability Testing for New Dosage Forms 1996.11.06
【自净时间 】
clean up / recovery period
—概要：
自净时间指洁净室房间的空气含尘浓度，经空调净化净化，从一个水平达到规定水平所需的时间。结合中国、EU和WHO GMP规定，自净时间（"cleanup" or "recovery" period），更多情况下指，生产操作全部结束、操作人员撤出生产现场后，洁净区的悬浮粒子从动态浓度恢复至对应分级的“静态”标准时所需的时间，自净时间指导值为15～20分钟。自净时间是对空调净化系统自净能力的设计要求，是评估特定洁净室整体性能的重要指标，换气次数与自净时间密切相关。
—共计参考法规文献20篇，包括但不限于：
- 中国GMP附录1：无菌药品 EU GMP Annex 1manufacturing of sterile medicinal products Draft revision on consultation 2020.02.20 WHO good manufacturing practices for sterile pharmaceutical products 2011.06.07
【中药注射剂 】
—概要：
中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前配成液体的无菌粉末供注入人体的制剂。其产生和发展源自特定历史时期和特定的环境条件，故存在着物质基础研究不明确等问题。
中药注射剂生产过程可根据制品的要求按分散系统分类，中药注射剂可分为溶液型注射剂、混悬液型注射剂、乳浊液型注射剂和注射用无菌粉针剂等类型。
—共计参考法规文献35篇，包括但不限于：
- CDE 中药、天然药物注射剂基本技术要求 2010.05.10 中国药典 四部 0102 注射剂 中国GMP 附录 中药制剂
【全分析集 】
Full Analysis Set，FAS
—概要：
全分析集是指尽可能接近按意向性治疗原则的理想的病例集。由所有随机化的病人中以最少的和合理的方法排除病例得出。临床试验的分析数据集一般包括意向治疗分析（Intention to Treat Analysis，ITT）/全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）、安全性数据集（Safety Set，SS）。通常，建议同时采用FAS和PPS进行主要疗效指标的统计分析，且要求对二者的结论进行比较分析。
根据CDE和NMPA的相关指导原则：在临床沟通交流中，需要注意分析集是否符合意向性分析（ITT）原则，全分析集（full analysis set，FAS）定义是否合理。统计分析人群应在试验方案中明确定义。在等效性或非劣效性试验统计分析时，可以用符合方案集和全分析集作为分析人群，两个分析集所得出的结论通常应一致，否则应分析并合理解释导致不一致的原因。
—共计参考法规文献13篇，包括但不限于：
- ICH E9Statistical Principles for Clinical Trials 1998.02 CFDA 药物临床试验的生物统计学指导原则 2016.06.03 FDA StatisticalOverview for Clinical Trials - Basics of Design and Analysis of ControlledClinical Trials
【意向性分析 】
Intention-to-Treat，ITT
—概要：
意向性分析是指，一种人为处理策略以想要治疗病人(即计划好的治疗进程)，而不是基于实际给予的治疗为基础进行评价，可以对效果作出最好的评定原则。其结果是分到一个处理组的病人即应作为该组的成员被随访、评价和分析，而不管他们是否依从计划的处理过程。
根据CDE和NMPA的相关指导原则：ITT 分析应包括所有根据预先制定的研究方案参与随机化的受试者或单臂试验中接受过任何剂量药物的受试者，不考虑不依从、方案偏离、退出以及随机化或单臂试验中治疗开始后发生的任何事件。由于失访的受试者往往具有较高的死亡风险，如果两组之间的删失时间或删失比例不平衡有可能会导致分析结果产生偏倚，因此需对组间删失模式的均衡性进行评估，还应保证分析时所有受试者使用的是随访截止日期收集到的最及时更新的生存数据。在安全性特征可接受的情况下，如果 OS 的改善具有统计学显著性和临床意义，可用来支持试验药物的常规新药上市申请。
—共计参考法规文献34篇，包括但不限于：
- CDE 药物临床试验非劣效设计指导原则 2020.07.24 FDA Developing Medical Imaging Drug and Biological Products Part 3:Design, Analysis, and Interpretation of Clinical Studies 2004.06 EMA Guideline on Missing Data in Confirmatory Clinical Trials 2010.07
【符合方案集 】
Per Protocol Set
—概要：
符合方案集（Per Protocol Set）：有效病例，有效性样本，可评价的受试者样本（ValidCases, Efficacy Sample, Evaluable Subjects Sample），由充分依从于方案以保证这些数据会按所基于的科学模型而表现出治疗效果的病例子集所产生的数据集。依从性包括以下一些考虑 , 如暴露于处理、可以测定以及没有对方案大的违反等。
—共计参考法规文献30篇，包括但不限于：
- CFDA 药物临床试验的生物统计学指导原则 2016.06.03 FDA Assessment of Adhesion for Topical and Transdermal SystemsSubmitted in New Drug Applications Guidance for Industry 2021.07.01 EMA Guideline on the clinical evaluation of anticancer medicinal products 2020.11.16
修订主题词：
【超标 】
Out of specification, OOS
—概要：
超标是指结果超出设定质量标准。其中包括注册标准以及企业内控标准。如果对于产品有多个接受标准，结果的评判采用严格的标准执行。当两份平行测试样品检验结果一份合格、另一份不合格时，不得将其平均，亦应视为超标。
一旦出现超标或超趋势的结果，必须进行实验室调查以便确认结果是否有效。即使已根据确认有效的超标结果判定一批产品为不合格品时，仍需进行调查以找出确切的或可能的不合格原因，并评估该产品或其它产品的其它批次是否受该超标结果的影响。在调查过程中，应对发现的任何错误采取相应的预防和整改措施。
—共计参考法规文献56篇，包括但不限于：
- FDA CFR Title 21– Food and Drugs Part 211 Current Good Manufacturing Practice for FinishedPharmaceuticals 《中国药典》2020年版微生物相关通用技术要求共性问题的答复（一）2022.03.14 MHRA Out-of-specification investigations 2018.02.26
【技术转移 】
Technology Transfer
—概要：
依据 ICH Q10 的相关定义，技术转移包括：①新产品从研发阶段转移至生产阶段；②已上市产品在生产场地/检验场地内或者不同场地之间的转移。
技术转移的目标是系统全面地将产品从研发转移至生产，或在不同生产地点间转移，以实现产品的工艺与质量得到重现为目标，为产品实现商业化或产能扩大提供基础。技术转移，尤其是不同公司之间的技术转移，具有法律和经济影响，其中可能包括知识产权、版税、定价、利益冲突和保密协议。因此，应在规划和实施转移之前和期间解决此类问题。
—共计参考法规文献24篇，包括但不限于：
- ICH Q10 Pharmaceutical Quality System2008.06.07 WHO guidelines on transfer of technologyin pharmaceutical manufacturing 2011.05.01 中国GMP指南 质量管理体系 3.5.1 技术转移
【儿童用药 】
Pediatric Drug
—概要：
儿童用药，也称儿科用药，开发的基本原则和成人用药基本一致，应该为儿童患者提供经过评价并且确认适用的药物，同时应该避免儿童接受非必要的临床试验。考虑到儿童用药临床研究的复杂性，药物开发时需尽早考虑适用于儿童用药的相关研究。
儿童人群的生理和心理特点与成人存在一定差异，因此，成人剂型不一定适用于儿童人群。如果将成人制剂处理后给儿童使用，可能会导致剂量不准确、药物稳定性和生物利用度改变、患者可接受性差等药物相关的风险升高，其中还涉及辅料可能导致儿童人群出现成人没有出现或者程度不同的不良反应等。因此，儿童用药药学开发的关键在于确保目标年龄段的儿童获得积极的获益-风险比以及质量稳定的药品，同时充分保证儿童患者的依从性。此外，特定年龄段儿童用药可能还有其他特殊要求，如对于新生儿用药，需关注药物对电解质、体液或营养平衡的影响。
—共计参考法规文献30篇，包括但不限于：
- ICH E11 Addendum Clinical Investigation of Medicinal Products in the Pediatric Population Final 2017.10.23 CDE 儿科用药非临床安全性研究技术指导原则（征求意见稿） 2017.03.03 NMPA 药品上市许可优先审评审批工作程序试行 2020.07.07
【集权程序 】
Centralized Procedure
—概要：
集权程序，也称集中申请程序、集中审批程序，是欧盟现行的药品注册申请程序之一。欧洲药品管理局（EMA）负责对欧盟（EU）的集权程序申请进行科学评估，经集权程序获批的上市许可，在欧盟成员国范围内都是有效的。
Regulation (EC) No 726/2004 定义了集权程序申请的范围和资格，其中强制要求申请集权程序的情况包括：（1）通过以下生物技术研发的药品：如重组DNA技术、杂交瘤和单克隆抗体等；（2）未经欧盟授权且治疗适应症为治疗以下任何疾病的含有新活性物质的人用药品：如获得性免疫缺陷综合征、癌症、神经退行性疾病、糖尿病等；（3）根据 Regulation (EC) No 141/2000 被指定为孤儿药的药品。
—共计参考法规文献11篇，包括但不限于：
-EMA Steps prior tosubmitting the application: questions and answers 2021.11.22 EMA Pre-authorisation guidance 2022.02.07 EMA Post-authorisationprocedural advice for users of the centralised procedure 2022.03.21
岗位必读建议：
统计分析师（Statistician）：应全面理解文件中统计原则的应用，确保临床试验设计的科学性和数据分析的准确性。 临床研究协调员（CRC）：需要了解临床试验设计和执行中的统计考虑，以保证数据收集和处理的规范性。 临床研究监查员（CRA）：应掌握文件中关于避免偏见和确保数据质量的指导原则，以提高临床试验的合规性。 临床研发科学家（Clinical Research Scientist）：应熟悉文件内容，以确保临床开发计划的科学性和合理性。 文件适用范围：
文件要点总结：
临床试验设计的统计原则 ：强调了临床试验设计中统计原则的重要性，特别是在确保试验结果的可靠性和减少偏差方面。试验类型的统计考虑 ：区分了确认性试验和探索性试验，并强调了它们在临床开发中的不同作用和设计要求。试验设计的配置 ：讨论了平行组设计、交叉设计和因子设计等不同的临床试验设计配置，以及它们在统计分析上的考虑。多中心试验的统计问题 ：强调了多中心试验在设计和分析时需要考虑的统计问题，包括中心效应和治疗效应的异质性。数据分析和报告 ：明确了数据预规范分析、分析集的定义、缺失值和异常值的处理，以及安全性和耐受性的评价方法。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA: 确保对EMA的预授权程序性建议有深入理解，以便在药品上市许可前确保生产和质量控制流程符合规定。 注册：熟悉集中审批程序中的预授权步骤，以确保申请材料的合规性和完整性。 研发：理解在药品研发阶段需遵守的EMA指南，确保研发成果满足上市前的要求。 文件适用范围：
文件要点总结：
预授权程序性建议 ：强调了在药品上市许可申请阶段，申请人需遵循的程序性要求和时间点。申请类型与申请人 ：明确了不同类型的申请（如新药、仿制药等）和申请人（如药企、Biotech等）需遵守的具体指南。提交前准备 ：指出了在正式提交申请前，申请人需完成的准备工作，包括产品信息、处方状态、孤儿药和儿科用药要求等。文件提交、验证与费用 ：规定了申请文件的提交流程、验证标准以及相关费用的支付细节。申请评估 ：概述了EMA对药品上市许可申请的评估流程，包括程序、检查和市场独占性等方面。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
无菌产品生产相关岗位，包括生产操作人员、质量保证（QA）、质量控制（QC）、工程维护、环境监测等。 工作建议：生产操作人员：严格遵守无菌操作规程，执行环境和设备消毒。 QA：监控生产过程，确保符合GMP要求。 QC：进行微生物和颗粒物检测，确保产品质量。 工程维护：保证设备运行符合设计标准，及时维护。 文件适用范围 ：
要点总结 ：
质量风险管理（QRM） ：强调在整个无菌产品生产过程中应用QRM原则，以识别、评估和控制潜在的质量风险。无菌保证 ：对无菌产品的生产和质量控制提出了特别要求，包括无菌加工和最终灭菌过程。环境监测 ：详细规定了对生产环境中微生物和非微生物粒子的监测要求，包括动态和静态条件下的监测。人员培训与资质 ：强调了对从事无菌产品生产的人员进行特定培训、知识和技能的要求，以及人员的资质确认。设备和工艺 ：对生产设备的设计、操作和维护提供了指导，同时讨论了特定技术如冻干和灌装封口的工艺要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位必读指南：
QA：负责确保所有操作符合cGMP要求，包括生产、质量控制、设备维护等。 生产：必须遵守书面程序，确保产品质量。 质量控制（QC）：负责样品的测试和批准或拒绝，以及稳定性测试。 设备维护：确保设备清洁、维护和校准符合规定。 仓储与分销：遵守药品存储和分发的书面程序。 文件适用范围：
文件要点总结：
质量控制单元的责任： 必须有一个质量控制单元，负责批准或拒绝所有组件、药品容器、包装材料、标签和药品，并审查生产记录以确保没有错误发生或错误已得到全面调查。
人员资质与责任： 参与药品生产、加工、包装或储存的人员必须具备相应的教育、培训和经验，并遵守良好的卫生习惯。
设备设计、清洁与维护： 设备应适当设计，便于操作、清洁和维护，并按规定进行定期清洁和维护。
组件和药品容器的控制： 必须有书面程序详细描述组件、药品容器和闭合件的接收、识别、存储、取样、测试和批准或拒绝。
生产和过程控制： 必须有书面程序确保药品具有其声称或代表的身份、强度、质量和纯度，包括偏差处理和产量计算。
包装与标签控制： 必须有书面程序确保正确的标签和包装材料用于药品，包括防篡改包装要求。
仓储与分销程序： 必须有书面程序描述药品的存储和分发，确保药品质量。
实验室控制： 必须建立科学合理的规格、标准、抽样计划和测试程序，以确保药品及其组件符合适当的身份、强度、质量和纯度标准。
记录与报告： 所有与生产、控制或分发相关的记录必须保存至少一年，或在特定情况下保存更长时间，并随时可供授权检查。
退回和报废药品的处理： 退回的药品必须被识别并保留，除非证明其符合适当的安全、身份、强度、质量和纯度标准，否则应销毁。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位及工作建议：
QA（质量保证）：必读。负责确保中药材和中药饮片的质量控制符合附录要求，监督生产过程中的质量标准执行。 QC（质量控制）：必读。负责对中药材和中药饮片进行鉴别、质量评价与放行，以及相关质量控制项目的检验。 生产：必读。负责按照附录要求进行中药材的前处理、提取和制剂生产，控制微生物污染和交叉污染。 仓储：必读。负责中药材和中药饮片的分类、贮存和养护管理，确保符合附录中的温湿度等特殊要求。 适用范围：
文件要点总结：
质量控制原则： 强调中药材和中药饮片的质量与制剂质量密切相关，应严格控制前处理和提取工艺，防止微生物污染。机构与人员要求： 明确质量管理部门专人负责中药材和中药饮片质量管理，规定了人员资质和工作职责。厂房设施规定： 对中药材和中药饮片的取样、筛选等操作提出防尘、防污染措施，强调提取、浓缩工序的密闭系统和清洁要求。物料管理： 要求对中药材进行分类管理，核对外包装标识，规定了贮存条件和养护管理。文件管理与生产记录： 规定了生产工艺规程和标准文件的制定，以及生产过程中的记录要求。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读 适用岗位（必读） QA ：确保无菌药品生产全过程符合GMP要求。生产管理 ：负责无菌药品生产的具体操作和管理。设备维护 ：保障生产设备符合洁净度要求。研发 ：涉及无菌药品的研发流程和工艺设计。工作建议 QA ：定期审查生产流程，确保符合附录1规定。生产管理 ：制定和执行无菌操作规程，监控生产环境。设备维护 ：定期验证和维护空气净化系统及其他关键设备。研发 ：在产品设计阶段考虑无菌生产要求，优化工艺。适用范围 本文适用于无菌制剂和无菌原料药的生产，包括化学药和生物制品，特别针对无菌药品的GMP生产要求。适用于在中国进行无菌药品生产的企业，包括Biotech、大型药企、跨国药企等。
文件要点总结 无菌药品定义及分类 ：明确无菌药品包括无菌制剂和无菌原料药，分为最终灭菌产品和非最终灭菌产品。生产原则 ：强调无菌药品生产应最大限度降低污染，且不应仅依赖最终处理或成品检验。洁净度级别及监测 ：规定了洁净区的级别划分、悬浮粒子和微生物的监测标准和方法。隔离操作技术与吹灌封技术 ：对高风险操作的隔离操作和吹灌封技术提出具体要求。灭菌工艺与方法 ：详细规定了湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌和过滤除菌的方法和要求。结语 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读：ICH Q10 Pharmaceutical Quality System
适用岗位（必读）：
QA：确保质量体系符合ICH Q10要求，监控质量体系的实施和持续改进。 注册：理解ICH Q10对药品注册的影响，确保注册文件与质量体系要求一致。 研发：在药品开发阶段应用ICH Q10原则，确保产品和流程的质量。 生产：根据ICH Q10要求，管理商业化生产过程中的质量控制和持续改进。 药物警戒：利用ICH Q10框架下的知识管理和质量风险管理，优化药物警戒活动。 工作建议：
QA应定期审查和更新质量手册，确保其反映ICH Q10的要求。 注册人员应确保所有注册文件和提交材料遵循ICH Q10的质量体系框架。 研发团队应将ICH Q10的原则整合到药品开发的每个阶段。 生产部门应依据ICH Q10建立和维护商业化生产的质量控制体系。 药物警戒部门应使用ICH Q10提供的工具进行风险评估和管理。 文件适用范围：
要点总结：
质量体系模型 ：“ICH Q10提供了一个基于ISO质量概念的综合性药品质量体系模型，与ICH Q8和Q9相辅相成。”管理责任 ：“高级管理层有最终责任确保有效的药品质量体系的建立，以实现质量目标。”持续改进 ：“ICH Q10鼓励使用科学和基于风险的方法，在产品生命周期的每个阶段促进持续改进。”知识管理与质量风险管理 ：“知识管理和质量风险管理是实施ICH Q10并成功实现其目标的推动因素。”监管方法 ：“ICH Q10的实施效果通常可以在生产场所的监管检查中评估。”以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
法规指南解读
适用岗位 ：
QA（质量保证）：必读，确保注射剂生产过程符合中国药典规定。 生产：必读，了解注射剂的生产要求，保证产品质量。 注册：必读，掌握注射剂注册的相关法规要求。 工作建议 ：
QA：监督注射剂生产全过程，确保符合药典要求。 生产：严格按照药典规定操作，控制产品质量。 注册：确保注射剂注册资料符合法规要求。 适用范围 ：
要点总结 ：
原料与辅料控制 ：强调原料药物和辅料的质量要求，确保符合注射用标准。溶剂选择 ：规定水性与非水性溶剂的使用，确保安全性和兼容性。附加剂使用 ：明确附加剂的选择和使用限制，避免对疗效和安全性的影响。生产工艺 ：详细规定注射剂的生产工艺，包括配制、过滤、灌封、灭菌等步骤。质量检查 ：强调注射剂的质量检查，包括装量、渗透压、可见异物、不溶性微粒、无菌性等。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
岗位必读建议：
QA（质量保证）：确保稳定性试验的执行与记录符合指导原则。 R&D（研发）：在原料药和制剂的研发阶段，依据指导原则设计试验方案。 Production（生产）：根据稳定性试验结果调整生产条件和工艺。 Regulatory Affairs（注册）：在药品注册过程中，确保提交的文件符合稳定性试验要求。 适用范围说明：
文件要点总结：
稳定性试验目的 ：为药品生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，确定药品有效期。试验基本要求 ：包括影响因素试验、加速试验与长期试验，需使用一定规模生产的原料药物或放大试验的制剂产品。供试品包装一致性 ：加速试验与长期试验所用供试品的包装应与拟上市产品一致。分析方法验证 ：研究药物稳定性时，应采用验证过的专属性强的分析方法，重视降解产物检查。显著变化定义 ：明确制剂质量显著变化的标准，包括含量、降解产物、外观等多方面的指标。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
适用岗位 ：
QA（质量保证） 注册（药品注册） 研发（药物研发） 临床（临床研究） 工作建议 ：
QA：确保稳定性研究符合指导原则要求，监督稳定性试验的执行和数据审核。 注册：在药品注册文件中准确反映稳定性研究数据，确保注册资料的合规性。 研发：设计合理的稳定性试验方案，选择代表性样品，确保数据的科学性和准确性。 临床：在临床试验设计中考虑稳定性数据，确保试验用药的质量和安全性。 适用范围 ：
文件要点 ：
稳定性研究重要性 ：强调了稳定性研究对于确定药品处方、工艺、包装、贮藏条件和有效期的重要性。试验设计要求 ：明确了稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期试验，并对试验设计提出了具体要求。样品代表性 ：规定了稳定性试验样品应具有代表性，注册稳定性试验应采用至少中试规模批次的样品。考察项目设置 ：提出了稳定性试验的考察项目应能反映产品质量的变化情况，包括物理、化学、生物学和微生物学特性。稳定性承诺 ：规定了在不同情况下，注册申报时对稳定性数据的承诺要求，以确保药品上市后的稳定性研究持续进行。以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。
