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余煊强：新时期的药品质量监管
出自识林
2014-07-03 CPIER
6月29日, 美国FDA制药科学办公室（Office of Pharmaceutical Science）代理主任余煊强博士在北京大学国际药物工程管理硕士（International Pharmaceutical Engineering Management, IPEM) 项目毕业典礼专题报告会上发表题为“新时期的药品质量监管”的报告。
报告中提出FDA在药品质量监管上的主要变革点 ：
方向性改变 ：过去的质量标准是和数据连在一起，而不是和病人连在一起。今后，质量高不高，不是看标准高不高，而是看对病人的效果。
机制上改变 ：通过整合CMC审评、GMP合规审评、及GMP现场检查，实现质量监管统一的声音。
报告全文如下：
各位老师、同学，大家早上好：仿制药 的生物等效性 及审批策略。最近这几年很荣幸郑强教授经常邀请我来北大，讲的主题包括质量、生物等效性方面。这篇QbD的文章下个月有本书出来，关于FDA的生物等效性标准，编这本书的目的是去年1月份我离开了仿制药办公室，我的工作重点从仿制药转到整个质量控制方面。仿制药包括质量和生物等效性两大块，质量包括新药、仿制药、生物药，FDA质量办公室和研究所。我觉得离开仿制药办公室后很难再有专注生物等效性的机会，在10多年前加入FDA以来的生物等效性的缺陷和问题，都应当在某种程度上被我们解决，包括多变异成分等效性、NTI药品生物等效性（Narrow Therapeutic Index，窄治疗窗）、部分AUC （Partial AUC）概念的提出。
生物等效性还有个很大的问题，就是溶出速度。经过5到10年，溶出速度问题应该得到解决，这不仅是美国FDA的问题，也是全世界的问题。我对它“又爱又恨”,“爱它”是因为能有效测量药物离开制剂的速度，是唯一的方法；“恨它”因为它经常出错，经常和体内没有相关。做这个试验什么目的？为了做试验而试验？这个问题希望得到各位同行的支持，从学术上、工业界、监管部门共同努力解决这个问题。
制剂（制药科学）办公室（Office of Pharmaceutical Science）、药品质量办公室（Office of Pharmaceutical Quality）、 仿制药办公室（Office of Generics）什么关系？美国的这些Office一到中国不知道怎么翻，听起来办公室只有4-5个人，但其实我们有大办公室、小办公室。大办公室里面有小办公室，小办公室里有系，系里面有团队。我在的时候仿制药办公室这个小办公室报告给制剂办公室这个大办公室。由于去年通过的仿制药收费法案，我们感觉特别“富”，近3亿美元，有了钱就可以招人，扩张的特别快。我知道中国的编制问题，有人问我美国FDA有没有编制，我们有钱就可以招人，没有编制。我们“有编制”也没有编制，也有人拿国家、纳税人的钱，这些就算是编制，从新药、仿制药、生物药拿的钱招的人可以算是编制外，但我要告诉所有人，招的时候是用这些钱招进来的，进来以后完全一样，待遇、提升及各方面没有任何区别。
这3亿美元我们招921人，昨天为止招了781个。整个质量、审评、研究系统比较大，将来我们有4536人，现在大概3900多人。特别是仿制药审评员，每两个星期就招进来10-20个，有一个月招了31个人，因为我们现在还有3900多件仿制药积压，我们需要大量的人，今年我的计划是招158人，现在招了121人，我们还要扩大，还要招200人。我已经告诉中心主任了，因为积压数量这么大，我们完不成任务。人多，腰杆子就挺了，仿制药办公室原来是小办公室，现在变成大的，直接报告给中心主任。他们走的时候，中心主任说，CMC这块要留下，也就是做微生物、化学、质量方面的钱还是留在制剂办公室，因此现在仿制药、新药、生物药和质量研究所所有的东西就在一个大办公室里面。现在我们有858人，马上要扩到900多人。
那么质量办公室是怎么回事、有什么关系？现在FDA里面有三条线：第一条特别大，自认为了不起，就是我这条线，就是制剂办公室，有八九百人。它的任务就是审评、批准，包括公司的生产、质量标准、原料药成品标准，同时对生产过程进行一定的审评。第二条线是CGMP检查，法规办公室定的。现场检查和审评两条线很清楚了，为什么还有一条？检查办公室的检查结果报给CDER，我们中心有权决定检查的结果对审批有多少影响。三条线之间有时会不协调、有矛盾，如，检查员发现有483、警告信的问题，对检查员来讲，不管什么药都存在，但到了我们中心，要看这个药对老百姓有多大影响，如，抗癌药，可以延长生命，这不是说CGMP就不重要，但我们这时候就不会把检查中看到的问题看得那么严重，有可能批准，但要警告这个公司，我给你批了药，你问题还是要解决，我已经遇到两个这样的例子。反过来讲，药如果不那么重要，如，已经有好几家的仿制药，可能直到解决问题，再批准。这就是依靠科学、病人两者加起来做出的结论。第一基于科学，还要以病人为本 ，刚才讲的溶出速度 也是一个病人的问题，测了一定要和病人联系起来，和病人没有任何关系，为什么要测？
这三条线之间可能有隔阂，这就是CDER为什么要成立质量办公室。第一、质量办公室把制剂办公室和CGMP检查有关的很大一块合并，所有和质量有关的东西，包括批准前审评、质量标准、CGMP要不要检查、CGMP报告的影响，全部都放在质量办公室。第二、检查系统和中心之间也有要改进的地方，我们将来的思想是检查员成为中心审评团队的一部分。检查员花了5天检查、几个月写报告，CDER完全不采纳，使检查员感觉很差。以后希望查的过程中、写报告前，观察到的所有问题直接和CDER里的团队联系，检查、审评共同作为一个团队作出决定。这样意见都统一了，写报告之前把所有的问题都谈清楚了，报告大家也容易接受，防止出现花3个月写报告，要花3年才能协调起来，最后3个人之间还有矛盾的情况。这就是相互间交流的重要性，我们的目的：第一要有专业性，第二要有团队性 。
药品质量办公室成立还和药品短缺相关。药品短缺有很多因素，但老百姓不管，都是FDA的问题，我们有苦也说不出。公司不生产，我们没有权力强迫，价格多少、生产多少完全是商业行为，由公司决定。我们其实很被动，药品批准了，公司有没有生产，我们经常不知道，都要靠市场数据，难以事先发现问题。一万多个产品，不可能每个都调查，有一万个人也许可以，但这件事上可能一百人都不会给。中间有很多隔阂，我们也在想办法。
还有一个原因是补充申请 太多，可能和中国比这个数量不是太大，但对我们来说几千就很多了。补充申请今年至少有5000件，最近降到了3800件，每个月降100到200件。我成立了一个联合小组，专门处理这个问题，已经从5900件降到了3800件，希望明年这个时候降到1000件。肯定会有的，因为审评过程中有滞后，我希望能保持这个数量平稳下来。我向中心主任保证完成任务，但不好保证，特别上个月，我们平均每个月收到80-100件仿制药申请，但上个月FDA有个稳定性 指南，提高了要求，从1个批次提高到3个，从3个月提高到6个月。因为这个提高是6月20日实施，我们预计可能使6月份的申请增加1倍，到100-200件，但实际上增加到598件，使我们比年内的预测整整晚了700件。可以肯定，这700件很大一部分是不好的，会被拒收 ，每件5万多美元，其中12000多美元FDA留着（四分之一），其余退给你。质量一定要做好，审评过程中我们花很多精力交流，低质量的申请对谁都不好，因为科研能力、人员、生产能力不可能一下提高那么多，所以很大一部分都是赶在提高标准前占队。有一点我可以保证，不管是6月20日前还是之后，我们的标准不能变，要求只会提高，不会降低。尽管有很多积压，我们很焦急，但质量首先是最重要的保证，没有质量我们整个审评部门就没有必要存在。质量永远是第一位的 ，即使再需要快，我们也会仔细研究中间可能导致低质量的问题。
质量办公室要做什么？怎么做？美国的改革是一个相当长的过程，为什么？和公司不一样，政府要提出现在的组织怎么样，将来怎么样。我们的高层领导，大小办公室的负责人基本都定了，但是中层干部还没有定，因为这些问题不能说，可能会影响团队之间的沟通。从2012年9月，到今年9月整整两年的时间希望能建起来，2012年9月提出成立质量办公室时我还是仿制药这个小办公室的副主任，去年一月份跳到制剂办公室的副主任，去年九月份主任离开了，我就成了代理主任，已经几个月了。
下面介绍质量办公室的任务（Mission）和愿景（Vision）,大家都觉得这些东西是说大话，没有多少影响，但是仔细研究，里面每个词，每句话对我们质量办公室的将来是有很大影响的。我就讲两张幻灯片，质量办公室的价值宣言（Value Statements），也就是质量办公室以后怎么做事情。具体的操作从申请过来以后每一步来解决，但是宏观的，这两张幻灯片说的相当清楚，我本人花了很多时间，因为要把方向搞清楚，这就是我们将来要做的、怎么做，要不下边更搞不清楚 ，对行动肯定有影响。第二、从语言的丰富来讲，没有一个动词是重复的，每个词怎么用都花了很多时间推敲。这两张幻灯片我们高层每天都在讨论，花了四个星期、两次讨论才定下来。下面当然有很多具体操作的事情，但方向定了，后面就好办了；方向都没定下来，后面每一个操作，尤其我们有很多办公室、八个小办公室，如果这些小办公室方向都不一致的话，那我们之间的内耗、内斗就会花很长时间，这对整个质量办公室将来的有效和效率都不利。我给美国新药、生物药、仿制药厂商讲两个小时，就讲这两张幻灯片，这里面太重要，具体怎么操作公司没有必要了解，但公司要知道方向在哪。
第一个是方向性改变，对现在整个制剂办公室、CGMP有一个质的变化——以病人为本（Put Patients First）。第二中间有风险性和可及性，要平衡。以病人为本体现在哪？为什么这么做，方向在哪？仔细看看质量审评的历史，不是说我们的系统有问题，你会发现，数据好的时候质量标准就变得很高，也就是我们定质量标准的时候是和数据连在一起，而不是和病人连在一起，这是有很大区别的，数据是指质量数据，不是病人数据。还是刚才溶出速度的例子，我们知道BCS 分类系统第一类高溶解、高渗透，药物离开制剂很方便、通过小肠绒膜也很方便，如某公司数据是30分钟95%，但病人可能只需85%就可以了，这时候如果审评员以数据为标准的话，按照减5，质量标准就应该是90%，公司一看挺好；但以病人为本，85%、100%在病人体内的动力学 完全是一样的。有个人说，你既然能做到，那就应该90%，很多审评员就是这个方向，按照数据定质量标准，以后的方向不是这样，而是按照药动力学、病人怎么反应的来定 。这有质的区别，哪天某个批次出来88%，以病人为标准就可以上市，以数据为标准就得扔了。反过来，如果是第二类低溶解、高渗透，溶出速度就很难测了，美国药典里有些要求都挺可怕，有个溶出速度很慢的药，不溶解要适当放一点溶剂加快溶解，但放的程度一定要反映病人的情况，我们有时候就说放个5%吧，SDS放5%什么都溶解，有时甚至把pH搞到11，哪个病人是这样的？按这样可以符合标准和要求，但是药品真实的质量还是不知道，因为按你的标准有可能和病人血液里面的浓度完全不一样，所以不能完全依靠数据。而且到现在为止，还有很多溶出速度试验以水作为溶剂的，特别是酸和碱的时候，都没有任何意义，因为pH早就变了。质量高不高，不是标准高不高，而是病人吃了有没有疗效 。如发烧药，你说质量特别高，标准全满足了，就是吃了以后烧不退。这就是为什么要病人优先，在里面的风险和可及性取一个平衡。
第二个就是一个声音。我们刚才讲了三条线，CDER给公司一个声音说产品很好，检查员可能说问题一大堆，这就是中间的不协调。公司经常说你们CDER是改了，但检查员还得改一改。反过来说，检查做得好，我们CDER里的评估还得改一改。相互之间要了解，不了解可能很多评论都不是很科学、不是很恰当。药品质量办公室将来成立以后，公司收到的信就是一封信，所有的东西：原料药、产品、生产都包括，一步到位。
第三是通过建立科学合理的质量标准保障临床效果。质量标准 要同临床连在一起，而不是完全看数据
第四是应用基于风险的方法，最大化关注点和效率。为什么要风险评估？不是我们现在的审评系统做的不好，而是我们可以做的更好，如我们现在用ICH的CTD 格式，产品里面至少有八项，P1到P8，审评的时候可能从头开始，一条条写下去，三四个星期终于完成了，写的特别多。就是可能稳定性有问题，但写到后来也困了，也没注意到，花了很多时间，写了很多，200多页，但最重要的问题没有发现。花很多时间，重点没有抓住，以后怎么改？审评之前先好好想想，团队一起想：这个药品的风险在哪？我们的审评系统就是要对重点解决问题，就是要把高风险的点控制，从高风险降到低风险 ，这就是我们的目的，低风险没必要花很多时间写的很好，几十页、几百页，根本没必要。为什么能讲这么具体，因为我们已经做了，而且做得更“绝”。我们今年1月6日，高层讨论今年要完成什么任务？都同意今年要彻彻底底的实施风险评估。这是小办公室的头的责任，但他实施的好不好我怎么知道？于是我又成立了第二个团队，请了个教授，给所有小办公室的头准备了“惊喜”，评估做到什么程度，因此我们有个持续改进的团队来评估小办公室做的怎么样。每个小办公室都要评估一次，不是说他们不做，但是做了十几年了，听说有人要来查，报告要给我，同时承诺今年一二月份向工业界公开，我们刚开始做，结果不可能是优，很难说是良，但我们有这个行动。不评估的话，大家感觉能做到60分已经通过了，评估的话，至少我知道余地在哪里，往哪个方向，这是最重要的。我不在乎结果怎么样，我看重的是态度，这个组织往哪个方向发展，有没有动力，明天是不是比今天更好，这是我想要的。
最后讲一下基于团队的审评（Team-based Review）。为什么要团队评估？现在的评估，就是化学家从头开始评估，从原料药、产品到生产过程，有几个人有这么好的条件，有每一个领域彻彻底底的知识？现在我们基本都是博士，以我为例，药理和化工还算相对可以，对产品和规程有很好的知识，但对学、原料药这块一窍不通。没有一个人能彻彻底底的评估关于质量方面的所有内容，从原料药到产品设计，到生产过程 ，不能说是不可能的，但很难想象。我在仿制药办公室就已经开始做了，很大的改变就是把原料药和产品分开，原料药有专门的组。这个改革过程相当艰苦，我刚开始提所有人都反对，中层到高层没有一个人支持，10个月以后我说我知道你们基本所有人都反对，试试总可以把？要了两个人，有人反对说我们已经试过了，不可能成功，但我总觉得有余地。不可能有人每个环节都审的那么好，往往不懂的时候，不知道问题在哪里，才会审的很快 ，让我去看癌症病人我就觉得很健康，什么事也没有，因为我什么也不懂。两个人做了两个月以后效果特别好，做配方的人不需要审原料药，不需要审搞不懂的，效果特别好，这就2个变4个、4个变8个、8个变16个，16个变32个，这个月底有近70人了，仿制药上原料药和产品彻底分开。我们加了一个过程与产品分开，生产过程的人去现场检查。分开以后变成一个团队的集中审评，每一个人评价自己专业特长的一部分，但是向团队汇报，相互之间有什么问题。我们做了很多试验，第一个试验相当成功，现在第二个、第三个试验马上要大规模开始。我们强调两点：知识性、团队性。
我们接着讲一下运用员工的专业知识。刚才我们已经讲了些，懂了以后才知道怎么回事，才知道问题所在，才可以把问题解决，公司要做哪些事情才能把高风险降低。我们有个很重要的改革，现在的整个组织机构是按照病人的疾病，如心脏病、皮肤病、癌症等各方面，但仿制药将来的组织机构是按照速释、缓释等完全依照剂型来组织。
再强调一下创新。新的技术发展很快，监管部门往往不是推动，而是阻力。我们有很多法规，新的东西上来我们拼命塞入旧的法规，往往是不合适的，“官僚”就是这么回事。 2002年到2004年，有很多氮气、氧气的生产商，和药品生产商不一样，它有很多全是自动化的，控制人员不在现场。但审评人员说要SOP 、要两个人签字、软件系统要校正，什么都没有，这些氮气、氧气的厂商拿到很多483，全美国的厂商都有毛病。我是搞过程自动化的，把我叫去开会，我说这些完全成熟的、标准化的设备，就像拿很多年前的大巴车的标准去要求动车，说动车速度太快了。不能用旧观念衡量新事物，对新事物我们应发展新法规、新观念。我们监管部门不应当、也不允许成为新的科学、技术发展的阻力。 这是我们为什么发表论文的原因，论文推动新技术、新科学。去年下半年我成为主任以后专门成立了一个组负责新技术，而且给这个组相当高的权力，不给权力的话，往往不能影响传统的审评系统，传统的审评系统就容易用旧观念解决新问题，我们成立这个组现在就比较方便。
我讲了药品质量办公室、制剂办公室、仿制药办公室为什么这样变，变得理由，同时我也强调以病人为本、强调科学性、强调质量标准同病人连在一起，而不是依照数据；同时我也强调监管部门要成为新技术、新科学的推动者和发起者，而不是阻力，我就讲到这里，谢谢大家！
附：余煊强博士报告幻灯片
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