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出自识林

2015-08-07

改剂型、改规格的ANDA在USFDA的申报途径

向美国FDA申报的ANDA，应该有参照药品有相同的给药途径、剂型、规格，参考FD&CA505(j)(2)(A)(iii)。
如果申请人拟递交的ANDA，与参照药品相比，活性成分、给药途径、剂型、或规格不同，申请人应该向FDA递交适用性请愿（公民请愿），来要求FDA允许申报这样的ANDA，参考FD&CA 505(j)(2)(C)(i) 和(ii)。

总的来说，如果申报的ANDA与参照药品给药途径、剂型、规格不同，应该依据已获FDA批准的请愿，来提交ANDA申请。
（1）递交公民请愿
（2）获得FDA的回复。如果得到了FDA批准性的回复信，引用原请愿和回复信中的参照药品进行提交。如果FDA否定了申请，企业可以与CDER相应部门沟通，考虑FD&CA 505(b)途径（NDA）进行申报。

改规格、改剂型申报ANDA的 公民请愿，FDA的回复中，会考虑①改变是否会带来安全性、有效性问题？②是否触发了《儿科研究公平法》（PREA）？FDA的回复思路图如下：

案例分析

案例1：
参照药品：OTC的布洛芬咀嚼片，商品名为：Motrin Junior Strength® ，100mg。
Nobel Laboratories, LLC递交公民请愿，要求FDA允许布洛芬口腔崩解片，100mg，作为ANDA提交。FDA否定了请愿。点击查看案例的公民请愿，和FDA回复信。

案例2：
参照药品：Amrix®盐酸环苯扎林缓释胶囊（规格：15 mg and 30 mg ）
Foley & Lardner LLP公司的Rosen先生递交请愿，请愿要求 FDA允许递交缓释片的ANDA，15 mg and 30 mg的ANDA。FDA同意了请愿。点击查看案例的公民请愿，和FDA回复信。

案例3：
参照药品: 格列卫（甲磺酸伊马替尼片）（规格：100 mg and 400 mg）
Hyman, Phelps & McNamara, P.C.公司递交公民请愿，要求FDA允许递交甲磺酸伊马替尼胶囊的ANDA，规格为：50 mg、100 mg和 400 mg。FDA同意了请愿。点击查看案例的公民请愿，和FDA回复信。

案例4：
参照药品：醋酸钾注射液, 2 mEq/mL, 20 mL partial fill, 一次性使用的塑料瓶。
APP Pharmaceuticals LLC公司递交了公民请愿，要求允许申请要求允许变更规格的ANDA (4 mEq/mL， 50 mL fill volume)。FDA同意了该请求。点击查看案例的公民请愿，和FDA回复信。

案例5：
参照药品：喷他佐辛盐酸盐和对乙酰氨基酚复方片（规格：25 mg/650mg）
Lachman咨询公司递交请愿，要求FDA允许递交12.5 mg/325 mg and 25 rng/325 mg的ANDA复方药。FDA同意了12.5 mg/325 mg，不同意25 mg/325 mg。点击查看案例的公民请愿，和FDA回复信。

FDA的回复信内容

申请改剂型、改规格的公民请愿、FDA的回复信会在FDAregulations.gov公布。FDA的回复信架构如下：
第一段：说明请愿申请的情况。
第二段：企业要求的改变是FD&CA 505(j)(2)(C)授权的改变类型。
中间段落是FDA批准或者不批准的决定。

如果FDA同意的回复信，后四段是：
这个请愿的批准，表示有资格申请参照药品的上述ANDA，但是并不表示FDA已判定ANDA可以获批。直到ANDA递交和FDA审评后，才能做出ANDA是否获批的决定。

为保证ANDA的审评，企业必须递交FD&CA 505(j)(2)(A) 和 (B)要求的所有信息。此外，按照FD&CA 505(j)(2) (iv)，为了确保批准，药品需要满足现行的生物等效性（BE）要求。FDA建议企业在递交ANDA之前，向OGD的生物等效性办公室递交BE方案。在这个申请的审评期间，FDA可能要求递交更多信息。

企业在ANDA中引用的参照药品必须是这个请愿中的参照药品。另外，企业必须在ANDA申请中引用公民请愿的案卷号，和这封信的复印件。请注意：一旦有与批准的请愿相同的产品获批上市，获批的产品将会成为参照药品。在那之后，就不能使用请愿作为ANDA申报的基础。

这封同意请愿的回复信，将会放置在案卷管理部门公开陈列。Room 1061, Mail Stop HFA-305, 5630 Fishers Lane, Rockville, MD 20852.

如果FDA否定的回复信，后两段是：
如果请愿提出人不认同FDA对原提交的请愿的决定，可以按照21 CFR 10.33的程序，对否定的内容提交复议。复议必须基于原请愿中包括的信息，必须符合21 CFR 10.20，必须按照21 CFR 10.33的程序，在决定生成日30天内提交。请愿复议应提交给下述所列的案卷管理部门。如果在原请愿之外有希望FDA考虑的增加的信息，请递交一份包括所有必要信息的新的请愿。

这封部分同意部分否定的请愿回复信，将会放置在案卷管理部门公开陈列。Room 1061, Mail Stop HFA-305, 5630 Fishers Lane, Rockville, MD 20852.

法规依据

中文翻译：
FD&CA 505(j)(2)(C)(i) 和(ii)：
如果申请人递交的ANDA，与参照药品相比，活性成分、给药途径、剂型、或规格不同，申请人应该向FDA递交请愿，来要求FDA允许申报这样的ANDA。FDA将在90天内按照此部分法规，批准或者不批准请愿。
FDA将批准请愿，除非必须进行临床研究来证明拟定药品的安全性、有效性，或者任何的活性成分、给药途径、剂型、规格方面与参照药品的不同；或者拟定药品有不同的活性成分，以ANDA方式申报的信息不能充分评估安全性、有效性。

中文翻译：
《儿科研究平安法案》（PREA）修订了FD&CA 505B，规定：对于按照FD&CA 505递交新活性成分、新适应症、新剂型、新给药部位或新给药途径的申请，为了评价药品或生物制品的声明的适应症在相关儿科亚群的安全性有效性，为支持药品或生物制品在每个儿科亚群的剂量和给药是安全有效的，申请人或补充申请人应递交评估；除非FDA豁免了此要求。

中文翻译：
如果有给药途径、剂型、规格、复方中的活性的成分的变更，必须向FDA递交适用性请愿（公民请愿）。在获得同意后，才能凭此依据进行申报，否则会被拒收ANDA（RTR）。参考指南：FDA Guidance ANDA Submissions — Refuse-to-Receive Standards Rev 2

编译：识林-榕
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