|
首页
>
资讯
>
欧盟发 GMP 问答，两个角度防范非无菌药品微生物污染
出自识林
欧盟发 GMP 问答，两个角度防范非无菌药品微生物污染
2026-07-20
长期以来，关于微生物控制和污染控制策略（CCS）的讨论多着眼于无菌药品。但在实际监管中，个别非无菌抗生素中检出多重耐药微生物导致患者安全问题的案例时有发生。7月13日，EMA发布一份简明扼要的问答文件，明确指出：即使是非无菌药品的生产，也不应局限于实验室检测，还应遵循欧盟GMP指南，引入质量风险管理（Quality Risk Management，QRM）原则，结合CCS，从技术与组织两个维度采取严格的防控措施。
本文为问答要点概要，具体执行以问答原文及相应GMP条款为准。
技术措施：强化清洁验证与全过程控制
根据风险评估结果，生产企业应在生产设计及清洁流程中落实以下技术防控手段：
- 严格的清洁验证： 清洁验证研究应包含对直接接触药品表面的微生物取样，适当记录取样位置和技术。清洁验证应纳入干燥步骤等关键参数，以防止设备内部因残留湿度导致微生物滋生。
- 物料与水质管理： 审计清洁剂/洗涤剂供应商；注意清洁剂/洗涤剂有效期；防止配制过程中被污染；确保生产用水符合预期用途。
- 偏差处理与微生物鉴定： 发生偏差时，考虑引入表型鉴定策略分析微生物，以进行深度的风险评估。
- 检测与消毒的验证： 对原辅料、水、内包装材料、设备、环境及成品，均应使用经验证的微生物检测方法。进行区域消毒时，须证明所用清洁剂/洗涤剂的适用性。
组织措施：规范人员行为与环境监测
除硬件和技术控制外，EMA特别提醒人员管理与组织规范也是防范微生物污染的核心：
- 规范更衣与防护： 关键操作中实施规范的更衣程序，包括佩戴手套和口罩。进入关键区域前，应考虑对手套进行消毒。
- 持续的培训与考核： 负责更衣和清洁的人员应接受定期的实际操作培训与考核。针对生产人员的培训应明确涵盖生产活动及其他关键操作中的正确行为规范。
- 人员健康与卫生管理： 应密切监测和审查人员卫生与健康状况。
- 系统化的环境监测：实施环境监测，以确保生产设施持续满足药品生产要求且无污染风险。
非无菌药品的微生物控制需要从“终产品检验”转向“全过程风险管理”，但理论和实践之间往往存在一定距离。早在2021年，FDA出于对受污染产品相关的大量不良事件和召回的担忧发布了《非无菌药品生产中的微生物质量考虑》指南草案，但在一年后，行业组织和制药企业就因文件中新微生物检测要求负担过重呼吁修订该草案，该草案至今尚未定稿。
对拟向欧盟出口的非无菌药品生产企业而言，这一问答提示监管部门正借鉴无菌生产的CCS与清洁验证逻辑收紧尺度，有必要结合自身QRM开展系统性评估和差距分析。
此外，我国药监将着眼点扩展到原辅料微生物限度。2023年2月，CDE发布《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（试行）》，因其在非无菌化学药品及原辅料申报过程中主要存在以下问题：未对微生物限度进行研究且未提供相应的风险评估资料；申报资料中微生物限度检查相关内容不规范、不完善，进口药品中检测方法与菌种来源不匹配等。CDE指出上述问题对产品质量控制和评价以及后续质量标准复核可能产生较大影响。
识林-白蜡
识林®版权所有，未经许可不得转载
【文件概要】
该问答文件旨在为非无菌药品生产过程中微生物污染的预防提供技术及组织措施指导。文件背景指出，非无菌药品的微生物污染风险与生产商的清洁及更衣规程执行情况密切相关，并援引了多耐药微生物存在于非无菌抗生素中的案例以强调控制的重要性。文件核心内容围绕两个问题展开。针对技术措施，文件建议基于质量风险管理（QRM）流程的结果，考虑采用污染控制策略（CCS）原则，并具体列举了多项措施，包括将清洁剂供应商纳入评估计划、对偏差中发现的微生物进行表型鉴定、设定清洁剂溶液有效期、执行包含微生物表面取样及干燥步骤验证的清洁验证、使用经过验证的方法对原料药、辅料、水、包装材料、设备、环境及成品进行微生物检测，以及确保生产用水的适用性。针对组织措施，文件建议在关键操作中实施包括手套和口罩在内的适当更衣、进入关键区域前进行手套消毒、对更衣和清洁人员进行定期实操培训与评估、培训生产人员正确行为规范、密切监控人员卫生与健康状况，并建立环境监测程序以确保设施适宜生产。文件强调，所有措施均应基于风险管理结果，并参考了EU GMP第5章、附录1、附录15及ICH Q9等相关指南。 【适用范围】
本文适用于非无菌化学药品及部分非无菌生物制品的生产。发布机构为欧洲药品管理局（EMA）。适用范围涵盖所有涉及非无菌药品生产的企业，包括大型药企、Biotech、CRO和CDMO。 【影响评估】
本文强化了非无菌药品生产中的微生物控制要求，将风险管理的理念从无菌产品延伸至非无菌领域。企业需重新评估现有清洁验证、环境监测、供应商管理及人员培训体系，并可能需引入污染控制策略（CCS）框架，以降低因微生物污染导致的产品质量缺陷和患者安全风险。 【实施建议】 - QA（必读）：主导或参与制定污染控制策略（CCS），审核清洁验证方案及环境监测程序，确保其符合本文要求。
- 生产（必读）：更新清洁及更衣标准操作规程（SOP），确保清洁剂溶液有效期管理及干燥步骤验证到位，组织人员培训与考核。
- 验证（必读）：在清洁验证方案中增加微生物表面取样及干燥步骤验证，确保验证方法经过确认。
- 工程/设施（必读）：评估设施设计与物料流向，确保符合防止微生物污染的技术要求。
- 培训（必读）：将本文要求纳入生产及清洁人员的年度培训计划，并建立实操考核机制。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位必读建议： - QA（质量保证）：监控微生物质量控制流程，确保生产过程遵循CGMP要求。
- 生产：遵循微生物控制的书面程序，执行适当的生产控制措施。
- 研发：在产品开发阶段评估微生物风险，设计预防微生物污染的产品配方。
- 注册：了解监管要求，确保注册文件中包含微生物质量控制的相关信息。
文件适用范围：
本文适用于非无菌药品（NSDs）的微生物质量控制，包括固体、半固体和液体剂型，如局部应用的霜剂、洗剂、口服溶液和悬浮液等。适用于处方药和非处方药，包括新药申请（NDAs）、简化新药申请（ANDAs）以及受FD&C Act 505G节规定管理的非处方药专论药物。由美国FDA发布，适用于Biotech、大型药企、跨国药企等。 要点总结： - 微生物污染风险评估：强调基于风险评估确定NSDs的微生物污染风险，并建立相应的控制措施。
- CGMP遵循：明确非无菌药品生产应遵守CGMP规定，特别是关于防止微生物污染的特定要求。
- 产品规格更新：建议根据本指南更新已批准药品的微生物测试信息，以确保产品安全性和质量。
- 特定剂型微生物考虑：详述了固体和非固体剂型的微生物风险，以及特殊情况下的微生物考虑，如Burkholderia cepacia复合体和术前皮肤准备药品。
- 监管提交策略：提供了关于非无菌药品微生物测试计划变更的监管提交类别和相关指南。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：欧盟GMP 适用岗位（必读）： - QA：确保质量体系符合GMP要求，监控文件管理及生产过程。
- 生产：遵循GMP规定，保证生产过程的合规性。
- 研发：在药品开发阶段考虑GMP要求，确保可生产性。
- 注册：了解GMP对药品注册的影响，准备相关文件。
- 药物警戒：监控药品安全性，确保符合GMP对药品监控的要求。
适用范围：
本文适用于欧盟地区内所有类型的药品生产，包括化学药、生物制品、疫苗、中药等，以及原料药和生物类似药等注册分类。适用于Biotech、大型药企、跨国药企、CRO和CDMO等企业类别。 要点总结： - 制药质量体系（Chapter 1）： 强调建立和维护全面的制药质量体系，确保产品质量和合规性。
- 人员（Chapter 2）： 规定了人员资质、培训和卫生要求，以保证生产过程的人员符合性。
- 厂房设施与设备（Chapter 3）： 明确了生产环境和设备的GMP要求，以防止交叉污染和保证生产条件。
- 文件管理（Chapter 4）： 规定了文件的编写、审核、批准和存档要求，确保生产和质量控制的可追溯性。
- 无菌药品生产（Annex 1）： 更新了无菌药品生产的GMP要求，包括对特定条款的实施期限的调整。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
