首页 > 资讯 > 瑞士药监局发布对PICS无菌附录的技术解释文件

出自识林

2023-11-16

2023年10月31日，瑞士药监局发布了一份题为“Interpretation of GMP Annex 1 2022 (Rev. 1)”的文件，该文件反映了瑞士药监局对PIC/S无菌附录中部分话题的一般性意见，并指出，“本技术解释……在对无菌药品生产商的检查中提供支持”。

本文为对该问答文件梳理的简要版，详细梳理内容可点击登录识林案例解析阅览。

文件按照无菌附录的章节以及相应条款，对相应问答进行了分类：

1. 范围（问答1）

问答1回答了：附录1的要求是否也适用于ATMP？

4. 厂房（问答2-9）

问答2：对A/B级人员/物料气锁设置的要求进行了补充。

问答3：对物料转移验证给出了指导。

问答4：回答了物料直接从CNC转移到C级区是否可行的问题。

问答5：回答了对不符合新附录1所有要求的旧式屏障技术系统如何处理的问题。

问答6：解释了进行隔离器CCS的风险评估时，“自动化程度（extent of automation）”方面应评估哪些内容。

问答7：针对RABS中手动进行净化操作的要求给出了说明。

问答8：回答了如何证明清洁剂和生物净化剂不会对隔离器或RABS内生产产品有不利影响的问题。

问答9：对是否可以定义附录之外的风速和风速测量位置的问题进行了详细说明。

6. 公用设施（问答10-12）

问答10：对水系统消毒如何落实提出了更多实践建议，如有规程、定期更换滤膜、消毒频率确定和回顾、持续维护等。

问答11：对注射用水监测的取样要点进行了详细说明，包括取样位置及轮换、取样频率、风险评估工具使用（改变取样频率）、数据回顾等。

问答12：对工艺气体监测给出建议：应尽可能在灭菌过滤器之前进行。

7. 人员（问答13）

问答13：对人员资质初始确认以及是否需要成功参与APS给出了说明，针对无菌附录未明确的问题-进入A/B级区人员初始资质确认的范围，问答13进行了回答。

8. 生产和具体技术（问答14-29）

问答14：再次重申灭菌工艺验证和再验证（包括最差条件的装载）的要求。

问答15：再次重申常规湿热灭菌再验证应包括现场蒸汽灭菌系统的温度分布图。

问答16~20对密闭系统和无菌连接的相关问题进行了说明：

问答16：对是否可以在层流（LAF）中打开密闭系统进行了解释说明。

问答17：如果在使用前进行灭菌循环（SIP），允许对耦合密闭系统进行非无菌连接，前提是使用的SIP工艺经过适当验证。

问答18：针对企业是否可以依赖供应商提供的数据来使用无菌连接器给出了解释。

问答19：针对使用带针头注射器穿刺隔垫的情况进行了说明。

问答20：回答了管道焊接作为维持无菌连接设备密闭状态的可接受度。

问答21~26对一次性使用系统（SUS）的选择和使用的相关问题进行说明：

问答21回答的问题是：企业是否可以使用供应商的系统完整性测试数据，而不用自己做完整性测试？

问答22：对评估一次性使用系统供应商的内容进行了说明。

问答23：回答了定义SUS可接受标准时的考虑要点。

问答24：回答了SUS入厂检验应包含什么的问题。

问答25：回答了企业是否可以使用供应商提供的研究/验证数据，而无需再进行完整的研究的问题。

问答26：回答了SUS开展可提取物和浸出物研究的问题。

问答27：对冗余过滤的建议进行了解释。

问答28：流体除菌过滤验证的要求可参考欧洲药典5.1.1“膜过滤/过滤有效性”和指南Guideline on the sterilisation of the medicinal product, active substance, excipient and primary container（EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015），以及PDA TR26“液体的除菌过滤”。

问答29：再次强调PUPSIT可用于验证已灭菌过滤器组件的完整性，但附录允许在风险分析支持、CCS涵盖的合理情况下具有一定的灵活性。

9. 环境监测和工艺监测（问答30-41）

问答30：对环境监测风险评估定期审查的要求进行了解释。

问答31：回答了监管机构什么时候期待更严格的环境监测的行动限。

问答32：对建立环境监测警戒限的方法进行了说明。

针对微生物监测的替代方法，问答33给出了说明。

问答34~41对APS的设计和执行的相关问题进行了说明：

问答34解释了APS设计时，干预的频率指什么。

问答35解释了操作人员年度再认证时APS应包含的干预措施。

问答36解释了采用括号法或矩阵法时对“使用相同的容器/密封件”的要求。

问答37解释了APS中灌装后冻干是否可以涵盖灌装后无冻干的工艺。

问答38解释了什么时候可以应用括号法或矩阵法。

问答39解释了阶段性生产的APS设计要素。

问答40解释了无菌附录与ISO 13408-1（2015）对APS结果判定要求的区别。

问答41解释了APS失败后恢复生产的要求。

10. 质量控制（QC）（问答42-46）

问答42解释了附录要求的“配备受过适当培训并具有微生物学和无菌保证经验的人员”中，适当的培训和经验指什么。

问答43回答了原料、组分和产品预期的质量标准包含哪些限度。

问答44再次重申应在无菌过滤前对每批原料和配制该原料的配制溶液进行微生物污染水平测试。

问答45解释了如何从不同的冻干装载取样做无菌检验。

问答46给出了货架期较短的产品在批次认证后发现环境监测数据超标后的做法。

小结

这份问答文件整体可分为三类：

• 针对无菌附录的具体要求，问答又进行了强调，如：问答14、15；

• 针对附录条款未明确，但企业实际操作可能碰到的问题，问答给出了指导意见，如：问答3、7；

• 针对无菌附录的具体要求，问答进行了更详细的说明，如：问答2、6。

建议读者同时结合无菌附录的相应条款一同参考。

作者：识林-栀

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