首页 > 资讯 > 阿尔茨海默药被 FDA 专家会彻底否决

出自识林

2020-11-07

截至发稿的半小时前，美国 FDA 针对渤健（Biogen）公司的阿尔茨海默症治疗药 aducanumab 召集的外周和中枢神经系统药物咨询委员会刚刚结束，会议针对药物的临床研究证据问题进行了投票表决，委员会专家几乎全面否定了该药。

鉴于两项过早终止的 III 期临床试验的数据不一致，从 FDA 方面来说获得咨询委员会的认可不仅能增强 FDA 对该药监管的信誉，也能增强公众对这一药物在延缓与阿尔茨海默症相关的临床表现方面的信心。但是咨询委员会的结果显然与 FDA 的预期完全相背。委员会专家们几乎火力全开站在了 FDA 的对立面，甚至对于 FDA 设计的投票问题框架表示质疑，认为 FDA 故意从措辞上限制了专家们发表意见。

如果获得批准，aducanumab 将成为近二十年来第一个新的阿尔茨海默症治疗药，并且是第一个通过靶向消除 β-淀粉样蛋白而缓解认知下降或阻止阿尔茨海默症进展的药物，这将是一项重大的医学成就。今日之前 FDA 的审评背景文件发布给予了业界极大希望，FDA 显示出对 aducanumad 批准的强烈支持，而独立专家委员会则强烈反对批准。但委员会的意见是建议性的，FDA 不必遵循其建议，所以这些反对意见到底是否会影响 FDA 决定还有待观察。FDA 已承诺在 3 月 7 日之前做出最终决定。

FDA 大力支持夹杂不同意见

FDA 在 11 月 6 日的咨询委员会会议之前发布的一份长达 343 页的文件中显示，FDA 审评人员相信该药足够安全有效，支持对该药的而批准。FDA 审评人员表示，渤健来自一项大型临床试验（EMERGE 试验，研究 302）的数据“稳健且极具说服力”，并认可了该药对阿尔茨海默症患者认知的影响。虽然另一项几乎相同的研究(ENGAGE 试验，研究 301)并未显示出明显获益，但是“根据进一步审评”，FDA 同意渤健的论点，即，所有数据的总和表明 aducanumab 对患者有帮助。【会议资料】

FDA 的审评意见似乎减轻了人们对于 aducanumab 的两个主要担忧：两项关键性研究结果不同；一种常见副作用使得患者可以得知自己是在治疗剂组还是安慰剂组。

首先，FDA 审评人员指出，对数据的深入审查表明，少数患有快速发展的阿尔茨海默症患者可能使研究有偏差，当删除这些结果后，数字支持 aducanumab 有效，这与该药的其它研究一致。

其次，安全性方面，aducanumab 的常见副作用是淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA），一种疼痛但可控制的大脑肿胀。外部专家担心，这种副作用可能会让试验揭盲，让患者了解到他们已经接受了治疗，从而在研究中产生偏见。但是 FDA 审评人员表明，对数据的分析并没有表明 ARIA 对试验产生偏见。

但在 FDA 公布的文件中，不同的审评人员对于 aducanumab 的评价也存在较大分歧。统计审评员 Tristan Massie 得出结论认为，aducanumab 的唯一正面试验无法超越负面试验，并写道，“没有令人信服的实质性证据表明有治疗效果或减缓，因此需要进行另一项研究确认或否认正面研究或负面研究。”

FDA 神经科学办公室主任 Billy Dunn 是决定批准或不批准 aducanumab 的人。Dunn 在会议上异乎寻常地对 Biogen 持以不加批判的支持。我们通常更习惯于 FDA 官员在咨询委员会会议上保持中立态度。但是今天，Dunn 似乎牢牢地站在渤健一边，他的演讲在某些方面比渤健更好地提出了关于 aducanumab 的批准理由。Dunn 反复表示，研究 302 的数据“非常有说服力”并且“强烈支持”批准，研究 301 的负面结果并不影响 302 的正面结果。FDA 更像是渤健的合作者而不是监管者，这也引发了专家们的强烈质疑。​

公众评论

会上有一个小时的公众评论时间：13 人发言赞成批准，2 人反对，1 人没有表明立场。

两个反对的声音来在倡导组织公共公民（Public Citizen）的 Michael Carome 和国家卫生研究中心主任 Diana Zuckerman。二人均质疑支持 aducanumab 的证据，并强烈敦促 FDA 要求渤健进行另一项临床试验。Caromel 表示，现在就批准这个药“将进一步损害 FDA 已经降低的信誉。”

而更多正面评论主要来自阿尔茨海默症的患者或照顾者，每个人都恳请 FDA 批准 aducanumab，表示“给我们一些希望吧”。布朗大学神经病学家 Stephen Salloway 曾在 aducanumab 试验中担任研究人员，他将渤健的治疗方法与 1980 年代首次问世的首批 HIV 药物相比较，他表示，批准 aducanumab 将会为新的更好的药物打开闸门，就像首个 HIV 治疗药激起了数十年来对这一领域的投资一样。拒绝 aducanumab 可能会对这一领域的科学产生寒蝉效应。Salloway 还表示，“如果我们必须等待四到五年进行一项新的试验，将会有太多记忆彻底丢失。”

专家会审意见

会议最后，专家们对四个问题进行了表决：

1. 独立审查研究 302（不考虑研究 301），是否提供有力证据支持 aducanumab 治疗阿尔茨海默症的有效性？（是1 : 否8 : 不确定2）

约翰霍普金斯大学 Bloomberg 公共卫生学院药物安全性和有效性中心流行病学和医学教授 Caleb Alexander 投了反对票，“我发现 FDA 提供的材料完全不一致”，他将 FDA 正面临床审评和负面生物统计学审评的音频和视频不同之处进行了比较。

哈佛医学院药物流行病学和药物经济学系副教授 Aaron Kesselheim 投了反对票，对问题框架表示质疑，问题要求委员会成员不考虑研究 301 仅考虑研究 302。“这是没有道理的，因为这两项研究本质上是一起的，并且一并被终止。仅依赖一项研究的一半或三分之二作为对药物有效性的证据很奇怪。”

华盛顿大学生物统计学名誉教授 Scott Emerson 投了反对票，批评 FDA 限制了对 aducanumab 数据的讨论，“他们似乎只想把时间用完”。他还质疑 FDA 和渤健关于单独将研究 302 视为关键性研究的结论。

华盛顿大学放射学、神经科学、物理治疗和职业治疗教授 Joel Perlmutter 投了反对票，表示，“讨论的重点被人为的偷偷塞给我们。”

唯一的赞成票来自专家委员会主席弗吉尼亚大学神经学教授 Nathan Fountain，“趋势都朝着正确的方向发展，因此 研究 302 是有力的证据。”

2. 研究 103 是否提供了 aducanumab 治疗阿尔茨海默症有效性的支持性证据？（是0 : 否7 : 不确定4）

这对于渤健来说是另一个糟糕的结果，但是专家们将大部分怒火再次指向 FDA。

专家们将对神经病学的讨论转向了文字措辞，认为 FDA 问题的措辞限制了他们对支持 aducanumab 的证据发表意见的能力。问题在于，研究 103 是否能支持研究 302 的正面结果，问题框架暗示研究 302 的结果显然是正面的。而八位专家组成员均认为这是不正确的。 所以，到目前为止，大多数专家已经反驳了研究 302 提供了正面证据，并投票认为研究 103 仅提供了一个需要研究的假设而不是支持有效性的证据。

3. 申请人是否提供了对于阿尔茨海默症病理生理学具有药效学作用的有力证据？（是5 : 否0 : 不确定6）

这对渤健在一定程度上是好消息，有五名小组成员认为在渤健的支持性试验中，aducanumab 对大脑中可测量的淀粉样蛋白具有显著且剂量依赖性的作用，这是很好的。话虽如此，但 aducanumab 对淀粉样蛋白的作用与减慢患者的认知下降没有明显相关性，这是不好的。投了不确定票的专家大都是因为 aducanumab 对患者认知缺乏明确影响，因此不清楚该药是否真正影响了疾病的病理生理学。

4. 根据研究 301 和研究 302 的探索性分析提供的理解，以及研究 103 的结果，以及对阿尔茨海默症病理生理学的药效学证据，将研究 302 视为 aducanumab 用于治疗阿尔茨海默症的主要有效性证据是否合理？（是0 : 否10 : 不确定1）

决定性的关键问题，除一票认为不确定以外，几乎全部专家都认为现有证据无法证明 aducanumab 有效。专家们对于 FDA 对研究 301 的解释感到“非常不安”，包括 FDA 决定先从 aducanumab 有效的假设出发，然后再努力寻找解决方法使研究数据合适的做法。专家认为 FDA 临床审评的正面意见与统计审评的负面评价之间的不一致，恰当地说明了专家们认为这一问题的不一致。

开发之路

Aducanumab 的开发申报之路可谓曲折，是渤健和 FDA 共同协作的结果。尤其是在渤健于 2019 年 3 月由于独立数据监测委员会进行无效性分析发现试验不太可能达到主要终点后终止了研究 301 和 302 后，FDA 在将 aducanumab 拉回正轨的过程中发挥了非凡作用，与申办人举行了四次 Type C 会议，共同讨论并协作分析研究结果。Type C 会议通常是在得到劝退性的临床数据后帮助寻找前进方向的会议。下图汇总了 aducanumab 在到达咨询会员会会议之前的曲折道路：

如果 aducanumab 得以获批上市，则患有轻度认知障碍或早期阿尔茨海默症患者最有可能从 aducanumab 中受益。华尔街投行 Cowen 估计，有 220 万美国人因阿尔茨海默症而患有轻度痴呆症，如果其中三分之一的人符合条件接受 aducanumab 的治疗（估计每年花费 5 万美元），则年销售额将达到 360 亿美元。去年 AbbVie 的抗炎药 Humira（修美乐，阿达木单抗） 是最畅销的药物，销售额为 197 亿美元；默沙东的抗肿瘤免疫治疗药 Keytruda（俗称 K 药）位居第二，销售额为 110 亿美元。而 aducanumab 如果获批，即使仅对一部分符合条件的患者开具 aducanumab，其仍可能会成为有史以来最畅销的药物之一。

作者：识林-Aspen