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EMA 定稿合成多肽 CMC 开发和 CTD 申报要求
出自识林
EMA 定稿合成多肽 CMC 开发和 CTD 申报要求
2025-12-26
12月9日，EMA定稿发布《合成多肽研发和生产指南》，明确药用合成多肽（无论是现有化学实体还是新化学实体）在CMC药学和质量方面的要求以及CTD申报所需的信息。2026年6月1日生效。
EMA认识到合成多肽因其分子大小和结构复杂性处于小分子药物与蛋白质药物之间，从质量角度看需要特定的考量。现行针对化药API的各类指南，包括ICH Q3A/B、ICH Q6A/B以及ICH M7对此都有欠缺。本指南作为补充，专门针对合成多肽的生产工艺（如固相肽合成、片段缩合）、表征、质量标准和分析控制提出了具体要求。
指南明确不适用于通过重组技术生产的生物制品、放射性药品以及含有肽的放射性标记产品。但对于用于放射性药品或其前体的合成多肽，其合成和起始物料的相关要求应参照本指南。
近年来GLP-1多肽类药物如司美格鲁肽和替尔泊肽成为“超级重磅炸弹”乃至“药王”，凸显这份指南的广泛价值。此外，EMA的质量类指南通常按CTD编排，直观明确，读者可细读参考，并结合我国CDE发布于2023年2月的《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）》。以下概述部分重点作为导读。
工艺：允许子批次拆分合并，再纯化可不视为再加工
在3.2.S.2章节中，指南要求描述生产过程中的每一步骤。考虑到在固相肽合成（Solid Phase Peptide Synthesis, SPPS）等工艺中，相同的标准化步骤（如脱保护、洗涤、偶联、封端）会被重复使用，这些步骤无需每次详细描述，但必须清晰说明其应用条件（如试剂、溶剂和相关工艺参数）以及在整体工艺中的使用位置。最终的裂解/脱保护步骤应详细描述，包括任何清除剂（scavengers）和其他试剂的使用。物料用量可以重量/体积或当量形式描述。
指南认可在生产的各个阶段对同一生产步骤多批次产生的子批次进行拆分（splitting）或合并（pooling）操作，但需提供合理性证明。对于混合生产工艺（hybrid manufacturing approaches），例如先通过SPPS制备肽片段，再进行片段缩合（溶液相合成），指南指出此类方法可能在大规模生产中更为普遍。SPPS片段的生产参照前述要求，而片段缩合和溶液相合成则应遵循化药API相关指南的考量。
如果提供的证据表明肽在考察批次间具有一致的高级结构，则无需进行生物（功能）测定。对于复杂肽，应提供采用每种工艺变体制备的成品药批次的可比性数据。
指南还明确，若常规进行副馏分的再纯化，这不被视为返工（reprocessing），而是常规生产工艺的一部分，但需进行论证。同样，若偶联反应的重复是常规生产工艺的一部分，也不视为返工。副馏分的常规再纯化工艺应纳入生产工艺确认/验证的范围。
结构表征与杂质谱：关注降解途径与高分子量杂质
3.2.S.3章节中，指南重点阐述了与杂质相关的要求。合成多肽的降解产物（degradation products）可能作为工艺杂质出现，其含量在贮存期间可能增加。指南列出了合成多肽降解产物的主要形成途径，包括：氧化、水解、异构化、脱酰胺化、环酰亚胺形成、二酮哌嗪和焦谷氨酸形成、β-消除、缩合和脱水肽形成、二硫键断裂/交换以及乙酰化。申报时应结合氨基酸组成和序列，讨论肽的潜在降解途径。
指南特别强调了高分子量（high molecular weight, HMW）杂质。这些杂质是分子量高于目标肽的副产物，通常在合成或贮存过程中通过副反应或不完全纯化形成，可能包括肽聚集体、二聚体、寡聚体或通过共价或非共价连接形成的支化产物。此外，合成肽也可能发生聚集，形成更大、通常无序的多个肽分子组合体。
质量标准：设定具体参数与阈值
3.2.S.4章节中，指南针对质量标准指出仅标示为“高分子量杂质”的标准检查项是不可接受的；杂质应被具体说明（例如二聚体、三聚体、寡聚体、聚集体）。
反离子的类型可能影响肽及其相关最终制剂的生物学和理化性质。对于合成多肽，通常使用醋酸盐作为反离子，但其他反离子（如三氟乙酸盐或氯化物）也有可能。应在活性物质质量标准中明确规定反离子的类型，并论证反离子的控制上限。
质量标准中还应考虑纳入与工艺相关的杂质检查。例如，若在生产过程的脱保护步骤中使用了氢氟酸，则应考虑残留氟化物。
由于合成多肽被排除在ICH Q3A适用范围之外，因此肽相关杂质的特定阈值在欧洲药典中定义，即报告限0.1%，鉴定限0.5%，界定限1.0%。
其他关键考量：偶联、制剂、参照药与临床用药
CTD章节之后，指南还用专门章节阐述下列4个重要议题：
- 偶联：与聚乙二醇、脂质或蛋白质等偶联已成为改变或增强肽类药物特性的常用策略，例如用于延长半衰期或递送细胞毒性载荷。但这增加了偶联物的表征和控制复杂性。申办者必须充分控制通常被归类为中间体的未偶联肽，还应根据偶联部分的复杂性（例如多分散聚合物与脂肪酸）确定表征研究的水平等。
- 制剂：大多数含合成多肽活性物质的制剂为非肠道给药。对于此类制剂的灭菌工艺选择，指南强调应遵循相关灭菌指南中的决策树原则。最终灭菌（terminal sterilisation）提供最高的无菌保证水平，应是首选方法。仅当申办者证明在压力最小的条件下使用最终灭菌工艺会导致产品显著降解时，EMA才接受采用无菌过滤、预灭菌包装容器系统和无菌工艺的组合。
- 以生物制品作为参照药开发合成多肽：指南澄清，化学合成多肽不属于生物制品范畴，无法采用生物类似药的监管路径。但使用生物制品作为参照药时，申办者仍应考虑证明生物类似性的基本原则，即在结构、生物活性、功效、安全性和免疫原性方面具有高度相似性。
- 临床研究用药的要求：尽管多数肽将通过固相支持合成制备，但申办者仍需提供临床研究用药所用树脂类型、偶联剂以及封端使用等细节。对于起始物料，EMA预期申办者从开发早期阶段就开始监测氨基酸或其他构建单元中的单个杂质，以便理解和控制最终肽的杂质谱，但仅要求在后期开发阶段（II/III期）基于关键性评估为某些杂质设定限度。
以上仅为部分要点简要概述，仅供导读参考。
识林-实木
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岗位必读建议： - 研发：应深入理解多肽药物的合成工艺和结构确证方法，确保研发流程符合指导原则。
- QA：需掌握原料药和制剂的质量控制要点，确保质量管理体系遵循最新指导原则。
- 注册：熟悉文件中的技术要求，以便在药品注册过程中准确呈现药品特性和符合性。
文件适用范围：
本文适用于采用化学合成法制备的多肽药物，包括原料药和制剂。适用于中国药品注册分类中的创新药和仿制药，主要针对Biotech和大型药企。 文件要点总结： - 合成工艺选择：强调了合成工艺的选择应考虑肽链长短和氨基酸特性，避免肽相关杂质的产生。
- 物料及控制：明确了保护氨基酸和肽段作为起始物料的质量控制要求，以及树脂等物料的质控标准。
- 结构确证：指出了多肽药物一级结构和高级结构的确证方法，以及与生物活性的相关性。
- 制剂处方工艺：提出了剂型选择、处方筛选和工艺开发的特殊考虑，包括稳定性和辅料选择。
- 质量研究与控制：涵盖了原料药和制剂的质量研究要点，包括鉴别、氨基酸比值、杂质控制和含量测定。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议- 研发（R&D）: 需关注合成多肽的研发指南，确保研发流程符合EMA指南要求。
- 质量保证（QA）: 应熟悉本指南，以指导质量控制和保证药品的合规性。
- 生产（Production）: 必须遵循合成多肽的生产和控制流程，确保生产过程的合规性。
- 注册（Regulatory Affairs）: 负责确保注册文件和流程遵循EMA指南，并处理咨询和反馈。
文件适用范围本文适用于化学合成多肽药物的开发和生产，包括固体相合成、片段缩合等方法。适用于EMA和CVMP监管框架下的化学药品，不包括生物制品、放射性药品等。 文件要点总结- 合成多肽特性: 明确了合成多肽在小分子和蛋白质之间的界别，并强调了特定质量考量。
- 生产过程控制: 强调了合成多肽的生产过程（如固相肽合成、片段缩合）的详细描述和过程控制的重要性。
- 结构和特性阐释: 要求通过分析数据确认多肽的结构，包括一级、二级、三级和四级结构（如适用）。
- 杂质控制: 详细讨论了肽相关杂质和非肽杂质的分类、来源和控制，强调了纯度作为合成多肽的关键质量属性。
- 稳定性研究: 强调了稳定性研究的重要性，包括研究类型、协议使用、批次选择、容器封闭系统和存储条件。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证）
- 注册（负责药品注册文件的准备和提交）
- 研发（药物研发过程中的杂质评估和控制）
- 临床（临床试验阶段的药品质量控制）
工作建议： - QA：监控药品生产过程中的DNA反应性杂质，确保其控制在可接受的摄入量以下。
- 注册：在药品注册文件中包含有关DNA反应性杂质的评估和控制策略。
- 研发：在药物合成和制剂开发过程中，识别和分类可能产生的DNA反应性杂质，并进行风险评估。
- 临床：确保临床试验用药的质量标准符合ICH M7(R2)的要求，特别是在DNA反应性杂质方面。
适用范围：
本文适用于化学药品和生物制品的新药物质和新药产品，包括临床开发及后续市场申请。不适用于生物技术药物、肽类、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品、中药和动植物原始产品。适用于ICH成员国区域的药品注册。 要点总结： - DNA反应性杂质的评估：强调了对药物中DNA反应性（致突变）杂质的评估，以限制潜在的致癌风险。
- 风险评估方法：提出了基于阈值的毒理学关注（TTC）概念，用于定义可接受的摄入量，以降低致癌风险。
- 控制策略：详细描述了针对工艺相关杂质和降解产物的控制策略，包括基于过程理解和/或分析控制的方法。
- 生命周期管理：强调了在整个产品生命周期中，对药品生产过程的持续改进和控制策略的定期评估。
- 临床开发考虑：在临床开发阶段，根据开发阶段的不同，对突变性杂质的可接受摄入量进行了调整，以维持相应的风险水平。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH_Q3A(R2)_Impurities_in_New_Drug_Substances 适用岗位（必读）： - 研发（R&D）：负责新药物质的化学合成和杂质分析。
- 质量管理（QA）：确保新药物质的质量符合ICH指南要求。
- 注册（Regulatory Affairs）：准备注册文件，确保包含所有必要的杂质信息。
工作建议： - 研发：在新药物质的合成过程中，识别和控制有机、无机杂质及溶剂残留。
- 质量管理：建立和验证分析程序，确保能够检测和量化杂质含量。
- 注册：在注册文件中详细报告杂质含量，包括批次分析和稳定性研究数据。
文件适用范围：
本文适用于化学合成的新药物质，不包括生物制品、肽、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品及其衍生的半合成产品、草药产品以及动植物来源的粗产品。适用于欧盟、日本和美国的监管机构，针对大型药企、Biotech公司、跨国药企以及CRO和CDMO等企业。 文件要点总结： - 杂质分类：明确了有机杂质、无机杂质和溶剂残留的分类，并指出了不包括在本指南中的杂质类型。
- 报告和控制理由：强调了在新药物质合成、纯化和储存过程中实际和潜在杂质的总结，以及实验室研究的重要性。
- 分析程序：要求注册申请中包含验证过的分析程序，以检测和量化杂质。
- 批次杂质含量报告：要求提供用于临床、安全和稳定性测试的新药物质批次的分析结果。
- 规格中杂质列表：新药物质规格应包括杂质列表，基于商业生产批次中发现的杂质选择。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - 研发（R&D）：必读。负责新药合成和稳定性研究，需根据指南评估潜在降解途径和杂质，开发适合检测和定量降解产物的分析程序。
- 质量控制（QC）：必读。负责验证分析程序，确保其适用于检测和定量降解产物，并符合ICH Q2A和Q2B指南的验证要求。
- 注册（Reg）：必读。负责在注册申请中包含降解产物的分析结果和降解产物在规格标准中的列表，以及降解产物的鉴定和合格性评估。
- 质量保证（QA）：必读。负责监督整个流程，确保所有活动符合ICH Q3B(R2)指南的要求。
文件适用范围：
本文适用于化学药新药产品中降解产物的鉴定和控制，不包括生物制品、肽、寡核苷酸、放射性药物、发酵产品及其半合成产品、草药产品以及动植物来源的粗产品。适用于欧盟、日本和美国的监管机构，涉及大型药企和Biotech公司。 文件要点总结： - 降解产物鉴定与控制理由：强调申请人需总结新药产品制造和/或稳定性研究中观察到的降解产物，并基于科学评估潜在降解途径。
- 分析程序：规定注册申请应包含分析程序的验证证据，以证明其适用于检测和定量降解产物。
- 批次降解产物含量报告：要求提供用于临床、安全和稳定性测试的相关批次新药产品的分析结果，以及代表拟商业过程的批次。
- 规格标准中降解产物列表：新药产品规格应包括预期在商业产品制造和推荐储存条件下发生的降解产物列表。
- 降解产物合格性：合格性是获取和评估数据以确定个体降解产物或给定降解剖面在指定水平上的生物安全性的过程。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位及工作建议： - QA（质量保证）：必读。需确保所有测试程序和接受标准与Q6A指南一致，并在产品放行时应用。
- 注册：必读。在准备药品注册文件时，需参考Q6A指南中的标准和测试程序。
- 研发：必读。在新药物质和新药产品的设计和开发阶段，应遵循Q6A指南中的规定。
- 生产：必读。在生产过程中，需按照Q6A指南进行原辅料、中间产品和最终产品的测试。
适用范围：
本文适用于化学药品的新药物质和新药产品，包括固体口服剂型、液体口服剂型和注射剂（小容量和大容量）。不适用于生物制品、发酵产品、寡核苷酸、中药和动植物源性粗品。由国际协调会议（ICH）发布。 要点总结： - 目的与背景：旨在为新药物质和新药产品建立全球统一的质量标准，包括测试程序和接受标准。
- 通用测试/标准：包括对所有新药物质和新药产品的描述、鉴定、含量测定和杂质测试等通用要求。
- 特定测试/标准：根据药物特性和用途，可能需要包括物理化学性质、粒径、多晶型、手性测试等特定测试。
- 规格定义与论证：规格是一系列测试、分析程序参考和适当的接受标准，需由制造商提出并由监管机构批准。
- 药典测试和接受标准：应优先使用药典中的程序和标准，同时强调了药典程序和接受标准的国际协调。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 法规指南解读：ICH_Q6B_Specifications_Test_Procedures_and_Acceptance_Criteria_for_Biotechnological/Biological_Products 适用岗位（必读）： - QA（质量保证）
- 生物技术产品开发
- 注册事务
- 生物制品生产
工作建议： - QA：确保所有测试程序和接受标准与ICH Q6B指南保持一致。
- 生物技术产品开发：在产品开发过程中，根据本指南对产品特性进行充分表征。
- 注册事务：在提交注册文件时，包含符合ICH Q6B要求的详细规格说明。
- 生物制品生产：在生产过程中应用本指南中的标准操作程序和接受标准。
文件适用范围：
本文适用于生物技术产品，包括重组或非重组细胞培养表达系统生产的蛋白质和多肽。适用于欧盟、日本、美国、加拿大和瑞士等地区的注册和生产。主要针对大型药企和跨国药企的生物技术产品。 文件要点总结： 产品特性表征：强调了对生物技术/生物产品进行彻底的物理化学、生物学活性、免疫化学特性、纯度、杂质和污染物的表征，以建立相关的规格标准。 分析方法考量：明确了参考标准和材料的重要性，以及分析程序验证的必要性，以确保测试结果的准确性和一致性。 过程控制：提出了对生产过程的严格控制要求，包括对原料、辅料规格的评估，以及中间过程接受标准和行动限制的设定。 药典规格：指出药典包含的测试程序和接受标准应作为评估药品物质或药品的一部分。 规格的合理性：强调了规格设定应基于临床前和临床研究数据、生产一致性数据以及稳定性研究数据，并与制造过程和分析程序紧密相关。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 必读岗位及工作建议： - QA（质量保证）：负责确保原料药生产全过程符合质量管理规范，监控质量体系运行。
- QC（质量控制）：负责原料药的质量检测，确保产品质量符合标准。
- 生产：负责按照GMP要求进行原料药的生产操作，确保生产过程合规。
- 工程：负责厂房设施和设备的维护保养，确保生产环境和设备符合要求。
适用范围：
本文适用于化学药领域的原料药生产，包括创新药和仿制药，适用于大型药企、跨国药企以及CRO和CDMO等企业类别，发布机构为国际通用标准。 文件要点总结：
原料药的生产质量管理规范强调了从质量管理到生产控制的全过程管理。首先，文件明确了质量管理的原则和机构职责，特别强调了质量保证和质量控制的重要性，并规定了自检、产品质量回顾以及质量风险管理的具体要求。在人员方面，规定了资质、培训和卫生要求，确保员工符合岗位需求。厂房与设施章节详细规定了设计建造、公用设施和特殊隔离要求，以保证生产环境的适宜性。设备章节则涉及设计建造、维护保养、校准和计算机化系统的要求，确保设备运行的可靠性。文件还特别提到了无菌原料药的生产特点，包括生产工艺、厂房设施设备设计、生产过程管理以及环境控制等，这些都是确保原料药质量的关键环节。 以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
