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FDA为植物药研发的治疗一致性设定预期
出自识林
2015-08-26
2015年8月14日，FDA发布了更新的植物药指南，这是该指南11年后的首次更新。该指南阐述药品审评与研究中心（CDER）对以新药申请（NDA）形式提交的植物药适用的研发计划的最新想法，以及对提交用于支持未来植物药新药申请的研究用新药申请（IND）的具体建议。由于植物药的独有的特点，FDA确定其有别于适用于非植物药产品的监管政策。由于指南侧重于对植物药特有的考虑，因此指南中一般未覆盖对植物药和非植物药均使用的政策与建议，适用信息请参考FDA的其它指南文件。
植物是指根据《联邦食品药品化妆品法案》作为食品、药品/生物制品、医疗器械、化妆品管理的藻类、大型真菌和这类的组合。更新的指南涵盖了作为药物监管的植物的开发（即，以临床研究用新药申请（IND），来支持新药申请的进一步递交， 可以作为非处方药专论系统的一部分）。 虽然植物药开发的基本方法在更新的指南中保持不变，FDA主要修订和扩展了2004年指南，以解决后期开发和NDA递交问题。更新的指南依然涵盖了药品开发的这些话题：
1. 产品说明和既往人体体验文件记录；
2. 化学、生产、控制(CMC)；
3. 非临床安全性评价，包括药理学/毒理学；
4. 临床药理学和生物利用度；
5. 临床考虑。
治疗一致性
对开展植物药临床试验的申请人，FDA有很多要求上小变化的同时，明显加强了质量控制措施。考虑到植物药的异质性，从技术上进行植物药的鉴定和确保一致性是有挑战的，指南草案坚持了“证据汇总方法”来证明商业化批次将与上市前临床研究用批次治疗一致。这些质量控制将由以下组成：(a)植物原药材控制（例如，规范化种植与采收），(b)采用化学检测的质量控制，(c)生产控制。然而，看来FDA希望有更多的证据来支持治疗一致性。照此，更新的指南包括了两个新的质量控制方面：生物检定（Biological Assays）和临床数据（Clinical Data）。
生物检定
虽然原药材控制和其它CMC措施能帮助建立植物药的鉴别，并确保质量。指南草案说明了，为了确保原药材和原料药不会影响药品的治疗一致性，在一些情况下，建立这些质量参数与药理学活性或临床效果的相关性是有必要的。对于生物检定，FDA希望的是能够反映药品已知或预定作用机制的检定。至少，FDA要求的是证明了准确性、精密度、专属性、线性和范围的，经过合理验证的生物学检验。
临床数据
为了证明植物药的临床反应不受不同批次变异的影响，更新的指南要求主要有效性分析之外的两分方法的临床数据。第一个方法是：进行多批次分析，并对应批次对临床终点的影响。对于在研究中接受不同批次的受试者临床结果的潜在不均一性，这个方法使其定量化。这在原则上与其它类型的亚组分析是相似的。第二个方法是：在证明研究的剂量比安慰剂和对照药更有效，或不劣于阳性对照时，证明临床效应对剂量是不敏感的。
复方药品法规的适用性
更新的指南的另一个主要扩展是，增加了对FDA的复方药品法规适用性的讨论。对于一个固定剂量复方药品，现行法规（21 CFR 300.50）要求发起方证明每种成分对总体疗效和/或安全性的贡献。然而，指南草案澄清了这些法规通常不适用于天然来源混合物，例如，在单个植物原药材中发现的天然来源混合物。由于整体的植物混合物通常被认为是活性成分，因此来源于单个植物原药材中的植物药品通常不被认为是固定剂量复方药品。
其它修改
另外，指南对植物药1期和2期临床试验的讨论，不再拆分；而2004年指南的第VII章、第VIII章分别是以下单独的建议和要求：（a）没有安全性担忧的上市产品，（b）有已知安全性担忧的未上市产品。更新的指南整合了这些要求。例如，用来支持植物药1期和2期临床研究的非临床药理学和毒理学信息将取决于既往人类使用的程度，如果目前在美国作为膳食补充剂合法上市，在没有进一步的非临床检验情况下，仍允许开展初步的临床研究。在更新的指南中，FDA现在进一步解释了：不论药品目前是否在美国合法上市销售，如果所提出的临床试验的预期接触量超过既往人体使用中的接触量（例如剂量更高或持续时间更长），应有额外的非临床药理学/毒理学评价保证充分解决既往人体使用于所提出的临床试验的差异。
对指南草案的意见或疑问，可于2015年10月16日之前反馈到此处。
参考资料：
FDA LawBlog, FDA Sets Expectations for Improving Therapeutic Consistency in the Development of Botanical Drugs, 2015-08-25,
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必读岗位及工作建议： - QA：确保公司产品符合FDA的固定组合药物政策。
- 注册：在提交新药申请时，确保固定组合药物符合FDA的安全有效性标准。
- 研发：在开发固定组合药物时，评估各组分对疗效的贡献及其剂量安全性。
文件适用范围：
本文适用于美国FDA监管下的固定组合处方药物，包括化学药和生物制品，主要针对创新药和仿制药。 文件要点总结： - 固定组合药物政策：FDA规定，只有当每种药物成分对声称效果有贡献，且剂量安全有效时，才允许将两种或更多药物组合在单一剂量形式中。
- 特殊案例：允许添加成分以增强主要活性成分的安全性或有效性，或减少其滥用潜力。
- 有效性评估：若固定组合药物未被认定为有效，可提出配方、标签或剂量变更，以满足安全有效性标准。
- 氯氟烃推进剂禁令：除特定情况外，一般禁止在人类药物中使用氯氟烃作为自加压容器的推进剂。
- 法规遵循：根据NAS-NRC报告评估，FDA确定有效性的固定组合处方药物，视为符合本节要求。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 适用岗位： - QA（质量保证部门）：确保药品生产过程符合FDA指南要求。
- 注册（药品注册部门）：负责提交NDA和IND申请，需熟悉FDA对植物药的具体要求。
- 研发（药品研发部门）：在植物药的研发过程中，需遵循FDA指南进行产品描述和临床前/临床研究设计。
- 临床（临床研究部门）：负责设计和执行符合FDA指南要求的临床研究。
工作建议： - QA：监控整个生产流程，确保符合FDA对植物药的特别要求，如原料控制和生产过程的一致性。
- 注册：在准备NDA和IND时，特别注意FDA对植物药的特殊要求，如产品描述、先前人体经验的文件和临床研究设计。
- 研发：在研发过程中，重视原料的鉴定、活性成分的鉴定以及生产过程的控制，确保产品的一致性和可控性。
- 临床：设计临床研究时，考虑多批原料的临床数据，以及如何通过研究设计来证明不同批次产品的治疗效果一致性。
适用范围：
本文适用于植物药产品，包括植物材料、藻类、大型真菌及其组合，不包括动物或动物部分和/或矿物质产品、基因修改的植物材料、发酵生产的单一分子实体产品以及高度纯化的天然来源或化学改性物质。适用于在美国提交NDA和IND的Biotech、大型药企、跨国药企等。 文件要点： - 产品描述和先前人体经验：强调了对植物药原料的详细描述，包括植物学名称、使用的植物部分、已知的活性成分或化学成分，以及先前人体经验的文件要求。
- 化学、生产和控制（CMC）：详细说明了植物药原料、植物药物质和植物药产品的质量控制测试，包括外观、强度、化学鉴定、生物测定和稳定性数据。
- 非临床药理学/毒理学：根据先前人体使用的程度和设计的临床研究，提出了非临床信息的建议，包括一般毒性、生殖毒性、遗传毒性和致癌性研究。
- 临床药理学：如果活性成分已知，应尝试测量血液中活性成分的水平，以实现临床药理学研究的目标。
- 临床研究考虑：包括对多种批次分析的研究设计、剂量-反应效应、针对严重疾病的植物药的临床研究以及其他研究设计问题。
以上仅为部分要点，请阅读原文，深入理解监管要求。 |
