首页 > 资讯 > 开发下一个女性伟哥？FDA发布指南草案

出自识林

2016-10-31

RAPS文章url：备受争议地，美国FDA在去年批准了第一例用于治疗女性困扰的性欲低下的药物，这为其他公司打开了一扇门开发类似药物。

现在，FDA试图为开发下一个女性伟哥的竞争者阐明应该关注的内容，对涉及的挑战进行了特别讨论，包括诊断标准、临床终点和患者报告结果（Patient-reported outcome, PRO）。

继第一个治疗某一类型女性性功能障碍的药物—Sprout’s Addyi （flibanserin）获批后，指南草案^[1]于周二（2016年10月25日）颁布。Addyi后来被臭名昭著的Valeant Pharmaceuticals以10亿美金收购，但很快变成了商业上的失败。FDA在批准过程中使用了主观病人陈述、公司游说FDA、招募了极低性欲的随后得到改善，这遭到了质疑。

例如，Addyi的市场不好因为它的效果不明显（这个药物之前被拒绝了2次，参与试验的女性报告显示药物比安慰剂能每月多一次性满足经验），或是因为治疗FDA所谓“低性趣、低性欲和/或低性唤醒导致显著的女性痛苦和人际交往困难，包括女性性趣/唤起障碍（FSIAD），机能减退的性欲障碍（HSDD）和女性性唤起障碍（FSAD）” 的原理和通路很难解释？

药物开发指南

为了帮助企业开发这类治疗，FDA在其12页的指南草案中清楚地表明，这里提及的上述病症的症状不包括以下原因引起的：共存其它疾病或者精神疾病，伴侣关系存在问题或者医疗或其他药物作用引起的。

FDA还表明开发类似治疗仍存在一些基础问题。

例如，在最近的第5版《精神障碍诊断和统计手册》中修订了女性低性趣、低性欲和/或低唤醒的诊断标准，但是FDA指出“这些修订没有被科学界普遍接受”。

另外，在指南草案的临床结果评估部分，FDA指出女性性功能指数（Femal Sexual Function Index, FSFI），一个包含19项用来评估整体性功能的列表，它实际上可能是不准确的。FDA表示，“它并不知道数据是否充分用于建立验证文件达到整体监管的目的”。

女性性功能障碍

女性性功能障碍（Female sexual dysfunction, FSD）分类标准系统

• 世界卫生组织（WHO）：国际疾病和相关健康问题统计学分类-10（International Classifications of Diseases-10）
• 美国精神病学会（American Psychiatric Association, APA）：精神疾病诊断与统计学手册第4版、第5版（The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV/V, DSM-IV/V）
• 美国泌尿系统疾病基金会性健康委员会（The Sexual Function Health Council of the American Foundation for Urologic Disease, AFUD）：The Consensus - based Classification of Female Sexual Dysfunction, CCFSD

这些命名系统基于性反应周期的线性模型将FDS分为4大类：^[2]

• 性欲障碍
• 性唤起障碍
• 性高潮障碍
• 性交疼痛障碍

知识补充 —— 女性性反应周期

性周期[3]

美国精神病学会（American Psychiatric Association, APA）基于Masters、Kaplan、Lief等对性反应周期的研究，将女性性反应周期分为性欲期、性兴奋期、性高潮期和消退期4个阶段。
1.1 性欲期

包括性幻想和希望性活动的欲望。性欲是指发起性活动的冲动或生物学驱动力，性欲可因肉体刺激引起，也可因视觉、听觉、嗅觉等特殊感觉的刺激甚至单独的心理刺激引起。性欲的个体差异相当大，即使是同一个人，性欲也会随时间、地点、情境、对象的不同而变化。性欲还受到年龄、身体状况、工作压力、人际关系、意识形态、道德价值观念等多种因素影响。

1.2 性兴奋期

包括对性快感的主观感受和相应的生理反应，女性盆腔充血、阴道润滑和扩张以及外生殖器肿胀。

1.3 性高潮期

性高潮期包括伴有性紧张释放的性快感顶峰和会阴肌肉与生殖器官的收缩。女性阴道外1/3和肛门括约肌的节律性收缩（可无主观感知）。

1.4 消退期

是指从兴奋到平静的恢复过程，包括性能量和性紧张释放后的肌肉放松和心理满足感。^[4]

Addyi 药品作用机制

Flibanserin的商售名称为Addyi，批准上市用于治疗绝经期前女性的低性欲障碍。^[5][6][7][8]Flibanserin是5-HT_1A受体(K_i = 1 nM)的完全激动剂，以较低的亲和力作为5-HT_2A 受体(K_i= 49 nM)的拮抗剂，D4受体(K_i= 4–24 nM)的拮抗剂或极弱的激动剂。尽管Flibanserin对5-HT_1A受体有更强的亲和力，但不知为何在体内，Flibanserin与5-HT_1A受体和5-HT_2A 受体具有相似的结合率。^[9][10]Flibanserin对5-HT_2B (K_i= 89.3 nM)和5-HT_2C (K_i= 88.3 nM)受体都表现出较低的亲和性，作为二者的拮抗剂。^[8]在前额皮质区域Flibanserin优先结合5-HT_1A受体，表现出区域选择性，同时发现，在大鼠前额皮质区域，Flibanserin升高多巴胺和去甲肾上腺素水平，降低5-羟色胺的水平。这些作用被认为是通过活化5-HT_1A受体达到的。^[5]因此，Flibanserin被形容为去甲肾上腺素-多巴胺去抑制剂(Norepinephrine-Dopamine Disinhibitor, NDDI)。^[8][11]
上述的作用机制是基于Kinsey的性反应的双重控制模型。^[12]各种神经递质、性类固醇和其他激素对性反应起到重要的兴奋或抑制作用。各种神经递质中间，多巴胺和去甲肾上腺素控制兴奋作用，5-羟色胺控制抑制作用。系统间的平衡对于正常的性反应非常重要。通过调节大脑某些区域的5-羟色胺和多巴胺活性，Flibanserin可以促进这些神经递质系统间的平衡，调节性反应。^[13][14]

【参考资料】

1. ↑ FDA Guidance Low Sexual Interest, Desire, and/or Arousal in Women: Developing Drugs for Treatment
2. ↑ BASSON R, BERMAN J, BURNETT A, et al. Report of the international consensus development conference on female sexual dysfunction: Definitions and classifications [J]. Journal of Urology, 2000, 163(3):888-893.
3. ↑ Janniko R. G., Morten L. K. & James G. P. Sex for fun: a synthesis of human and animal neurobiology. NATURE REVIEWS UROLOGY . 9, 486–498 (2012).
4. ↑ 周红. 中国计划生育和妇产科　2016年　第8 卷　第2 期
5. ↑ ^{5.0 5.1} Invernizzi, Roberto William; Sacchetti, Giuseppina; Parini, Stefania; Acconcia, Sabrina; Samanin, Rosario (2003). "Flibanserin, a potential antidepressant drug, lowers 5-HT and raises dopamine and noradrenaline in the rat prefrontal cortex dialysate: role of 5-HT1Areceptors". British Journal of Pharmacology. 139 (7): 1281–1288.
6. ↑ Borsini F, Giraldo E, Monferini E, Antonini G, Parenti M, Bietti G, et al. (1995). "BIMT 17, a 5-HT2A receptor antagonist and 5-HT1A receptor full agonist in rat cerebral cortex". Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 352 (3): 276–82.
7. ↑ Stahl, Stephen M. (2015). "Mechanism of action of flibanserin, a multifunctional serotonin agonist and antagonist (MSAA), in hypoactive sexual desire disorder". CNS Spectrums. 20 (01): 1–6.
8. ↑ ^{8.0 8.1 8.2} Stahl, Stephen M.; Sommer, Bernd; Allers, Kelly A. (2011). "Multifunctional Pharmacology of Flibanserin: Possible Mechanism of Therapeutic Action in Hypoactive Sexual Desire Disorder". The Journal of Sexual Medicine. 8 (1): 15–27.
9. ↑ Borsini F, Evans K, Jason K, Rohde F, Alexander B, Pollentier S (2002). "Pharmacology of flibanserin". CNS Drug Rev. 8 (2): 117–42.
10. ↑ Scandroglio A, Monferini E, Borsini F (2001). "Ex vivo binding of flibanserin to serotonin 5-HT1A and 5-HT2A receptors". Pharmacol. Res. 43 (2): 179–83.
11. ↑ Stephen M. Stahl; S. M. Stahl (17 March 2008). Stahl's Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press. p. 658.
12. ↑ Janssen, E, Bancroft J. The dual control model: The role of sexual inhibition & excitation in sexual arousal and behavior In Janssen, E. (Ed). (2006).
13. ↑ Pfaus JG (June 2009). "Pathways of sexual desire". J Sex Med. 6 (6): 1506–33.
14. ↑ Allers K, Dremencov E, Ceci A, et al. (May 2010). "Acute and repeated flibanserin administration in female rats modulates monoamines differentially across brain areas: a microdialysis study". J Sex Med. 7 (5): 1757–67.

整理：识林 - 木兰
识林^®www.shilinx.com版权所有，未经许可不得转载。如需使用请联系admin@shilinx.com