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FDA 发布示例研究，抑制布美他尼中亚硝胺杂质的形成
出自识林
FDA 发布示例研究，抑制布美他尼中亚硝胺杂质的形成
2024-10-24
美国 FDA 最近发布的“CDER 科学焦点”中介绍了布美他尼（BMT）片中 N-亚硝基布美他尼（NBMT）杂质的形成和抑制的研究，评估使用布美他尼作为模型药品在内部制备的片剂配方中 pH 调节和抗氧化剂的添加来减少 NBMT 的形成，为制药商提供方法来防止或最大限度地减少药品中亚硝胺药物成分相关杂质（NDSRI）的形成。
NDSRI 杂质是与原料药（API）相关或结构相似的一类亚硝胺杂质，由于每种 NDSRI 通常是 API 所独有的，并且用于安全性评估的具体化合物数据有限，这带来了科学和监管方面的挑战。NDSRI 可在药品生产或效期内形成，降低 NDSRI 形成风险的控制策略应具体于每种药物。
布美他尼是一种用于治疗由某些医学病症引起的液体潴留和肿胀的药物。NBMT 是一种已知 NDSRI，可能在布美他尼中形成。如果在 API 合成过程中形成了 NBMT，可以通过在合成后续步骤中清洗或通过额外的纯化来去除。但如果在制剂生产或贮存过程中形成 NBMT，则不能清除，因此对制剂配方进行适当变更可能会抑制 NBMT 形成并改善含布美他尼产品的安全性。
CDER 研究小组首先进行了初步筛选研究，确定通过湿法制粒工艺制备含有常见辅料的内部 BMT 速释片剂。选择的原因是这几种 BMT 产品是在湿法制粒步骤的干燥过程中形成亚硝胺的。研究小组制备了 26 种内部配方，涵盖不同水平的抗氧化剂（抗坏血酸、咖啡酸或阿魏酸）和不同的 pH 水平（酸性=0.1N盐酸；碱性=0.1N碳酸氢钠）。每种配方制备两个样品，一个样品中加入过量的亚硝酸钠以刺激亚硝胺形成，并更好地检测抗氧化剂和 pH 调节剂的潜在缓解作用。
然后将 26 个配方的样品贮存在温度和湿度不同的稳定性试验箱中，通常用于评估药物 6 个月稳定性：加速：40 °C/75% 相对湿度 (RH)；长期：25 °C/60% RH。
研究结果显示，所有三种抗氧化剂均显示有效抑制 NBMT 的形成，抗坏血酸对 NBMT 形成的抑制作用最高，其次是咖啡酸，最后是阿魏酸。此外，增加抗氧化剂浓度可改善 NBMT 的抑制，最高的抗氧化剂量（1%）显示出对 NDSRI 形成的最大抑制。
对亚硝胺形成的抑制最高的是增加 pH 使样品环境呈碱性，且对亚硝胺的抑制程度超过最佳抗氧化剂。
FDA 指出，抗坏血酸，咖啡酸和阿魏酸被选为研究抗氧化剂，是基于之前的研究证明它们具有抑制亚硝胺形成的能力。此外，由于在药物制剂过程中，在酸性条件下会形成亚硝胺，用于抑制亚硝胺形成的另一种控制策略是提高药物制剂的 pH 值至碱性条件。
该研究的结果证明，在 BMT 药品的配方中添加抗氧化剂或使 pH 值环境呈碱性的化合物可以有效地抑制 NBMT 的形成。所用抗氧化剂的类型和用量对抑制 NBMT 形成的有效性也有显著影响。更广泛地说，调整 pH 值或在药品配方中添加抗氧化剂是预防或减轻其它有可能形成 NDSRI 的药物的可能方法。
识林-蓝杉
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